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方澍晨 舊夢| 撰文 王晨 | 編輯 近日，隨著中國新冠感染人數(shù)的激增、危重癥患者數(shù)目上升，輝瑞新冠口服藥Paxlovid在全國多個醫(yī)院正陸續(xù)到貨，但數(shù)量極為有限。在民間，這款藥物仍然“一盒難求”。 其實，早在12月份疫情政策調(diào)整之前，工信部曾經(jīng)召開過藥品準備會議，其中包括幾家產(chǎn)品還未上市、卡在CDE審批階段的國產(chǎn)新冠口服藥企業(yè)。 但誰也沒想，感染高峰到來后，連布洛芬等減輕新冠癥狀的藥品都缺貨。而能夠“救命”的新冠口服藥，在國內(nèi)上市的只有輝瑞的Paxlovid和阿茲夫定，斷貨缺貨的局面可想而知。 北京的多家社區(qū)醫(yī)院，幾天來都面對著大量居民關于Paxlovid的咨詢。不過，絕大部分咨詢者都失望而返——大部分社區(qū)醫(yī)院仍然尚未到貨，即使到了，通常也只有十來盒，遠不足以應對轄區(qū)65歲以上、有基礎疾病人群感染后的需求。 作為“平替”的阿茲夫定，也在被很多人搶購。這款藥物已在全國數(shù)百家醫(yī)院和幾家網(wǎng)絡問診平臺大量鋪貨，不過不少醫(yī)院和平臺也時常處于缺貨狀態(tài)。 顯然，抗新冠病毒口服藥的市場需求，還遠遠沒有得到滿足。 2022年12月29日，Paxlovid之外，國際主流的又一款抗新冠病毒口服藥，終于在中國獲批——國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批準默沙東的莫諾拉韋膠囊（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO）進口注冊。 “應急審評審批，有一定的期限，是一種相對寬松的審批?！?/span>一位行業(yè)人士認為。而莫諾拉韋因為效果不如Paxlovid，在美國等多個國家使用量相對較少，主要用來提供給因身體條件、日常用藥狀況不適合服用Paxlovid的人（與Paxlovid不同，服用莫諾拉韋不需要考慮那么多藥物相互作用）。 截至2022年的最后一天，中國一共有了三款抗新冠病毒口服藥：輝瑞的Paxlovid、默沙東的莫諾拉韋，以及中國國產(chǎn)的阿茲夫定。 其實，在這已獲批的三款藥之外，國產(chǎn)在研的抗新冠病毒口服藥還排著長長的隊伍。有走在前面的君實、開拓藥業(yè)；也有后入局的先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)等。它們有的早已完成三期臨床試驗，只待藥監(jiān)局審批；還有的正在快馬加鞭進行三期試驗；另外還有不少也已進入了臨床試驗階段。 為什么起步不算晚的國產(chǎn)此類藥物，至今只有阿茲夫定一款獲批？下一個獲批的抗新冠病毒口服藥，會是誰？ -01- 國產(chǎn)新冠口服藥，為何只有一家獲批？ 國產(chǎn)新冠口服藥遲遲難獲批，在多位業(yè)內(nèi)人士看來，關鍵在于CDE一成不變的高標準。新冠病毒的毒株變化迅速，不同毒株在不同人群中感染的結果也極為不同，因此，藥品評審需要在“靈活”和“不降低標準”的尺度間調(diào)整和平衡。 與新冠疫苗一樣，抗新冠病毒口服藥也是中國多家藥企爭相投入的領域。早在2022年3、4月間，國家藥監(jiān)局批準Paxlovid后不久，已有三家中國藥企的抗新冠病毒口服藥進入臨床三期試驗，它們是：君實生物的VV116、開拓藥業(yè)的普克魯胺和真實生物的阿茲夫定。 而直到2022年的最后一天，已獲批的國產(chǎn)新冠口服藥，仍然只有阿茲夫定一個。 多名業(yè)內(nèi)人士認為，國產(chǎn)新冠口服藥審批進度長期以來較為緩慢，與CDE指引中的臨床終點設置也有關聯(lián)。 Paxlovid 2021年年底在美國獲緊急批準，是基于一項臨床試驗的結果：在感染早期使用，可將高風險成年患者的住院率和死亡率降低89%。這一試驗開始于2021年7月，主要毒株還是引起重癥和死亡概率較高的德爾塔。 而到了奧密克戎毒株大流行時代，臨床試驗要做出這樣的結果非常困難——即使在安慰劑組，重癥人數(shù)或死亡病例也非常少，與用藥組的差異很難具備統(tǒng)計學意義。 同樣，長期以“改善重癥、住院率”為臨床主要終點，被業(yè)界認為是國產(chǎn)口服藥在過去一年幾無進展的重要原因。 2022年上半年，多位業(yè)內(nèi)人士曾表示，如果不按照以上指標做臨床終點，基本不會被獲批做Ⅲ期臨床。而當時，流行株已以奧密克戎為主，新冠感染者里出現(xiàn)重癥進展的病例很少，以至于當時不少新冠藥物在“防止重癥進展”的臨床終點上都很難做出陽性數(shù)據(jù)。因此，君實生物前不久在NEJM雜志上發(fā)表的和Paxlovid頭對頭實驗里，兩個組里都沒有出現(xiàn)進展為重癥的受試者。 彼時，曾有藥品監(jiān)管方的人指出，基于“改善重癥、住院率”的要求，絕大多數(shù)在研的新冠口服藥都很難達到標準。 2022年8月1日，國家藥監(jiān)局審評中心發(fā)布了一則《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標準的問與答》（下文簡稱“問與答”），透露了對新冠口服藥審評標準有所改變：將“臨床療效指標”列為主要終點，將“降低病毒載量”上升到了次要終點級別。 這是一個重大變化，讓業(yè)內(nèi)看到了國產(chǎn)新冠口服藥快速獲批的可能性。 不過，在7月份阿茲夫定獲批之后，國產(chǎn)新冠口服藥審批至今仍然沒有新的進展。一個可能的問題，在于臨床療效如何判定。 據(jù)悉，CDE關于新冠癥狀減輕的指標，一度嚴格按照WHO的規(guī)定，后來和專業(yè)人士溝通后減少了幾項。 但即便如此，業(yè)內(nèi)仍普遍認為，現(xiàn)有的十余項癥狀減輕也是很難達成的目標。一位業(yè)內(nèi)人士解釋：“新冠癥狀的減輕，不是一個檢測指標，而是主觀指標。而且奧密克戎在輕癥和中、重癥人群中的癥狀不一，在重癥人群中可以達到的臨床終點，很可能在輕癥人群中做不出來——和安慰劑對比，沒有統(tǒng)計學的差異。” 即使是國際主流的一線抗新冠病毒口服藥Paxlovid，在以改善癥狀為主的臨床終點上，也一直沒有成功過。 此刻，如何設計最科學，又最切合實際的審評指標，是下一個新冠治療藥物獲批的關鍵。 -02- 默沙東莫諾拉韋獲批：緊急審批制度 中國這一輪新冠感染高峰感染基數(shù)巨大，其中高危群體的重癥和死亡率讓不少人意識到，僅減輕癥狀的藥物不會減少重癥和死亡率，反倒會掩蓋需要重視的隱患。“有的老人感染病毒前一周癥狀不嚴重，但卻在后來忽然病情加重，一旦加重，情況就比較危急?！币晃槐本﹨⑴c一線救治的醫(yī)生反映。 因此，降低病毒載量、清除病毒的新冠口服藥還是極為必要的。 此次默沙東的莫諾拉韋是按照藥品特別審批程序進行應急審評審批。 在應對全球新冠疫情危機時，美國、日本，以及歐盟先后都啟動了新冠防治產(chǎn)品的快速審評對策。 比如美國的EUA發(fā)起一般先由安全和衛(wèi)生部門確定是否進入緊急狀態(tài)，宣布確定之后，由FDA發(fā)起對相關藥物的申請進行技術審評，最后由衛(wèi)生和福利部（HHS）發(fā)布通過或者拒絕EUA請求。相比于常規(guī)藥品申請，審評速度要高效得多。不過，F(xiàn)DA明確指出，該類審評在安全性和有效性數(shù)據(jù)上至少需要一個高質量的三期臨床試驗結果。即，可以加速，但不能沒來由。 日本針對新冠肺炎治療產(chǎn)品的加速審評分為兩種，即特例承認和優(yōu)先審評。該程序簡化了對產(chǎn)品評價程序與數(shù)據(jù)資料要求，同樣能大幅縮短審批時間。而優(yōu)先審評，相對于常規(guī)審評是一種“插隊策略”。 我國針對大型公共衛(wèi)生事件下的加速審評法規(guī)，主要是兩類。 一個是2005年頒布的《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號），核心內(nèi)容是規(guī)定了具體的產(chǎn)品審議和官方應對申請的答復時間，提出可以通過早期介入、提前溝通等方式，來加速藥品審批。 另一個則是在2020年新修訂的《藥品注冊管理辦法》，分別有附條件批準、優(yōu)先審評審批和特別審批程序三類藥品加速上市的方法。 此前，國家藥監(jiān)局已經(jīng)附條件批準新冠疫苗5款，另將8款疫苗納入緊急使用，緊急批準治療藥物11個，其中包含輝瑞的Paxlovid和騰盛博藥的安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液，以及此次的默沙東莫諾拉韋。附條件批準了阿茲夫定用于成人新冠肺炎的適應證。 縱觀這幾項新冠疫苗與藥物的加速上市，基本上都是由聯(lián)防聯(lián)控辦提出，藥監(jiān)局做技術審評，最后由聯(lián)防聯(lián)控辦拍板是否通過申請。 默沙東的莫諾拉韋近期通過緊急獲批，或許意味著更多新冠藥物獲批的通道正在打開。 -03- 排隊的國產(chǎn)新冠口服藥 在等待排隊進評審的國產(chǎn)新冠口服藥中，其中最著名的包括君實生物的VV116。這款藥物與默沙東的莫努匹韋同屬RdRp抑制劑的技術路線，目前已在烏茲別克斯坦獲批用于中重癥。 君實生物曾在今年5月宣布，其VV116在與Paxlovid的一場III期頭對頭試驗中（用于輕中度新冠肺炎早期治療）達到方案預設的主要終點，并已向CDE遞交申請。但這場頭對頭試驗飽受質疑，即便和Paxlovid的試驗結果“非劣”，但依舊無法滿足CDE關于臨床終點的設定。 最近，新冠感染人數(shù)激增，危重癥人數(shù)增多。與此同時，VV116又開啟了一項臨床試驗。12月19日，君實生物注冊了一項VV116頭對頭對比Paxlovid治療輕中度新冠感染病毒反彈率的三期臨床試驗。該三期臨床由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院院長寧光院士主持，計劃入組478例受試者。 這項新開啟的臨床試驗，以“病毒反彈率”為主，主要追蹤治療后復陽的比例，被業(yè)界認為“很有意義”。國內(nèi)還有開拓藥業(yè)等也在做類似試驗。2022年5月，開拓藥業(yè)曾宣布，其治療重型或危重型新冠患者（服用Paxlovid后出現(xiàn)新冠復陽的患者）的臨床試驗顯示：經(jīng)過7至12天的治療后實現(xiàn)病毒清除。 面對巨大的市場，即便評審依舊難度很大，也不斷有后入局的企業(yè)。12月18日，先聲藥業(yè)發(fā)布公告稱，該公司與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗新冠病毒藥物SIM0417 的II/III期臨床研究已完成患者入組。 眾生藥業(yè)12月28日公告稱，該公司的RAY1216，用于治療輕型和普通型新冠感染患者的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究方案，已獲得臨床試驗快速審查批件，目前正在開展III期臨床研究。 與Paxlovid一樣，先聲、眾生的在研藥物也屬于3CL蛋白酶抑制劑。 -04- 下一個獲批的會是誰？ 比起卡在審評上的國產(chǎn)新冠口服藥，輝瑞和默沙東的運氣好得多。此外，日本知名藥企鹽野義的新冠口服藥同樣曾受困臨床終點，最終于2022年11月在日本獲批上市，并已向中國CDE遞交申請。 日本北海道大學與鹽野義公司研制的抗新冠病毒口服藥Ensitrelvir，也屬于3CL蛋白酶抑制劑。這款藥物在日本的獲批，同樣飽經(jīng)奧密克戎時代臨床試驗終點之困。 早在2022年2月，鹽野義制藥就以二期試驗結果向日本厚生勞動省申請批準，隨后還遞交過緊急授權申請。不過，厚生勞動省一直稱“需要進行更仔細的討論”。 問題同樣出在臨床試驗終點上。 二期試驗顯示，在降低病毒載量方面，治療組相比于安慰劑組顯著減少。不過，臨床癥狀改善效果方面，在12個相關癥狀綜合得分上，治療組未與安慰劑組產(chǎn)生顯著差異，僅在呼吸道和發(fā)熱的5個癥狀上改善了綜合得分。 鹽野義在三期試驗中修改了主要終點：患者在流鼻涕或鼻塞、咽喉疼痛、咳嗽、發(fā)熱或發(fā)燒、倦怠感（疲勞感）等5個癥狀上的改善效果。試驗顯示，與安慰劑組相比，治療組5個癥狀的消失時間縮短了24小時。 到2022年11月下旬，Ensitrelvir終于獲得了日本藥品和醫(yī)療器械局的緊急使用授權批準——日本的審評標準也有所改變。 此前，鹽野義已向中國CDE滾動遞交這款藥物的申請資料。但按照日本審評通過的鹽野義，僅在5個癥狀上有所改善，要通過CDE的十余項癥狀改善的臨床終點，還是有一定懸念。 如果鹽野義這款藥最終能夠通過CDE的審批，那么是否意味著審評標準的放寬，以及后續(xù)是否會有更多國產(chǎn)新冠口服藥獲批？
