以下文章來源于：佰傲谷BioValley，作者：星源之汐
昨日（1月3日），以色列制藥公司Chemomab宣布該公司的CCL24單抗CM-101在IIa期臨床中達(dá)到了其在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的安全性和耐受性的主要終點(diǎn)，并實(shí)現(xiàn)了一系列肝纖維化生物標(biāo)志物的次要終點(diǎn)。
次要終點(diǎn)包括ProC-3、ProC-4、ProC-18、TIMP-1和ELF等肝纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物改善，治療第20周60%的患者至少有3個(gè)生物標(biāo)志物改善，而對(duì)照組這一比例為0。此外，非盲數(shù)據(jù)還顯示，與安慰劑治療的患者相比，CM-101治療組的患者具有更高的纖維化基線水平。
雖然說，此次臨床用的并不是此前Resmetirom那樣采用了FDA肝活檢的金標(biāo)準(zhǔn)，而是通過FibroScan的非侵入性彈性成像方法評(píng)估肝纖維化程度，不過從機(jī)理上來看CM-101這一CCL24單抗似乎在一些纖維化和炎癥疾病具有普遍適用性。從Chemomab公司的管線來看也可以應(yīng)證這一點(diǎn)。
C基序趨化因子配體24 (CCL24或嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-2)是一種趨化因子，主要通過C-C基序趨化因子受體3 (CCR3)復(fù)合物促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)輸并調(diào)節(jié)炎癥和纖維化活性。已知趨化因子由活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞以及活化的成纖維細(xì)胞表達(dá)。
CCL24誘導(dǎo)ccr3表達(dá)細(xì)胞趨化和激活，包括免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，且能刺激人類肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，并被發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性肺纖維化的進(jìn)展有關(guān)。
CM-101目前已經(jīng)在多個(gè)炎癥相關(guān)臨床前模型中證明了有效性，其中包括系統(tǒng)性硬化癥，肝纖維化模型，動(dòng)脈粥樣硬化模型，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腦脊髓炎。
特別是在肝纖維化中，CCL24及其受體CCR3在NAFLD和NASH患者的肝臟和外周血細(xì)胞中顯著表達(dá)。CCL24和CCR3在NASH患者肝臟的實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中廣泛表達(dá)，并且不僅僅由免疫細(xì)胞表達(dá)。使用實(shí)驗(yàn)性MCD誘導(dǎo)的NASH模型Ccl24敲除小鼠更表明，相比于WT（野生型小鼠）對(duì)照，在沒有CCL24的情況下，疾病參數(shù)的強(qiáng)烈衰減表明，CCL24-CCR3軸可能在調(diào)節(jié)肝臟損傷中涉及的炎性纖維化軸中具有重要作用。
更深入的研究則進(jìn)一步揭示了其具體機(jī)制，根據(jù)CCR3和α-SMA在肝成纖維細(xì)胞上的共定位，人LX2細(xì)胞表達(dá)CCR3，從而使這些細(xì)胞能夠感知和應(yīng)答CCL24。CCL24能夠誘導(dǎo)肝成纖維細(xì)胞等細(xì)胞的活化。而研究人員開發(fā)的CCL24封閉抗體CM-101則能夠通過降低運(yùn)動(dòng)性、α-SMA表達(dá)和前膠原1分泌來阻斷CCL24誘導(dǎo)的活化。這些結(jié)果表明，CM-101治療可以減輕肝星狀細(xì)胞激活，從而潛在地減輕在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭泻妥罱K在患者中看到的纖維化損傷。
由新冠病毒感染肺部引起的肺部炎癥的一些潛在機(jī)制類似于在涉及肺部炎癥和纖維化的慢性疾病中看到的機(jī)制，在去年9月時(shí)，Chemomab公司公布了在16名患有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的成年新冠肺炎患者中施用CM-101的初步療效。
對(duì)這種急性疾病患者群體施用CM-101被發(fā)現(xiàn)是安全且耐受性良好的。CM-101暴露和目標(biāo)參與情況類似于Chemomab研究人員在以前的CM-101臨床研究中看到的情況。重要的是，在用CM-101治療后，觀察到肺部炎癥、纖維形成和嗜中性粒細(xì)胞活性的血清生物標(biāo)記物快速減少。
Chemomab方面認(rèn)為這項(xiàng)研究證實(shí)并擴(kuò)展了CM-101的安全性和耐受性，并證明了與肺部炎癥和纖維化相關(guān)的生物標(biāo)志物的臨床相關(guān)變化。研究人員相信這些結(jié)果增加了表明CM-101具有減輕肺部炎癥和纖維化的潛力的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步加強(qiáng)了用該藥物治療系統(tǒng)性硬化癥患者的理論基礎(chǔ)。
從具體市場(chǎng)看好程度來看，CM-101雖然在盤前上漲了63%，但隨后立即回落，相比于樣本量巨大，全部采用了金標(biāo)準(zhǔn)肝活檢的Resmetirom不可相提并論?？偟膩碚f，CM-101的臨床也只是處于起步階段展示了一些初步的臨床數(shù)據(jù)，想要驗(yàn)證有效性可能還有較長(zhǎng)的路要走。不過有介于其在各個(gè)纖維化疾病的普遍性適用可能性，這可能使得這一靶點(diǎn)引來更多Followers。
參考來源：
Segal-Salto M, Barashi N, Katav A, Edelshtein V, Aharon A, Hashmueli S, George J, Maor Y, Pinzani M, Haberman D, Hall A, Friedman S, Mor A. A blocking monoclonal antibody to CCL24 alleviates liver fibrosis and inflammation in experimental models of liver damage. JHEP Rep. 2020 Jan 2;2(1):100064. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.100064. PMID: 32039405; PMCID: PMC7005554.
