以下文章來源于：氨基觀察，文／方濤之
隨著ADC賽道變得越來越擁擠，部分玩家寄希望于創(chuàng)新出奇跡。
將兩個腫瘤領(lǐng)域的當(dāng)紅技術(shù)ADC、雙抗結(jié)合，研發(fā)一款雙抗ADC似乎是個可行的辦法。
一些藥企開始期待著，兩個超強技術(shù)碰撞后，能夠擦出更大的火花，將腫瘤君暴打在地。
不過，創(chuàng)新藥研發(fā)不是游戲，靠疊buff就能成功通關(guān)。
就像是天平的兩端，ADC與雙抗兩個超級巨頭攜手之后，問題出現(xiàn)了：
如果下手太重，容易將人體的正常細(xì)胞也打得落花流水，下手太輕又容易放走“壞蛋”。
“平衡之道”向來是一門學(xué)問。遺憾的是，在雙抗ADC領(lǐng)域，這門學(xué)問似乎還無人百分百掌握。
/ 01 / 充滿潛力的組合 ADC藥物是今年最火的賽道，沒有之一。 從年頭到年尾，ADC賽道的熱度從未停歇。即便到12月的最后幾天，全球大藥企安進(jìn)、默克依然忙著 “沖業(yè)績”，紛紛重金引進(jìn)ADC藥物。 面對賽道的爆火，部分創(chuàng)新藥玩家開始考慮另辟蹊徑，雙抗ADC應(yīng)運而生。 雙抗ADC分為兩類，一類是針對兩個靶點的ADC藥物，提高藥物的打擊范圍。 比如EGFR和HER3靶點的結(jié)合，可以使得ADC藥物同時靶向并結(jié)合腫瘤細(xì)胞的EGFR和HER3靶點。當(dāng)前，百利藥業(yè)的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1便已進(jìn)入臨床階段。 另一類是雙表位ADC藥物，即針對同一靶點的不同表位。為什么要同時針對兩個表位呢？ 我們知道，ADC的作用機制是，抗體與腫瘤細(xì)胞上的抗原特異性結(jié)合，然后被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞；藥物在被吞噬后降解，最終在細(xì)胞內(nèi)釋放毒素以殺死癌細(xì)胞。 在這個過程中，決定ADC療效的一個關(guān)鍵因素，在于藥物被內(nèi)吞的效率。這不難理解，如果無法進(jìn)入敵人內(nèi)部，ADC的殺傷效果也就無從談起。 不過，許多潛在的ADC靶點，要么內(nèi)吞效率太低，要么是被腫瘤內(nèi)吞后走了一個循環(huán)，最終又完整地返回細(xì)胞表面，無法將毒素在癌細(xì)胞中釋放，導(dǎo)致藥物難以起作用。 面對這一問題，雙表位ADC的優(yōu)勢就此凸顯。雙表位ADC藥物，可以通過兩只手，與內(nèi)化較差和內(nèi)化較好的抗原結(jié)合。簡單來說，通過“好學(xué)生帶差學(xué)生”的策略，提高藥物整體內(nèi)化效率。 強強聯(lián)合的好處不僅限于此。理論上，雙表位ADC還能克服藥物的耐藥性問題。 拿HER2耐藥患者來說，不少晚期乳腺癌患者，會逐漸對一線治療用藥HER2單抗出現(xiàn)耐藥進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。 HER2單抗出現(xiàn)耐藥性的原因之一，是腫瘤細(xì)胞表面HER2的受體缺失或表達(dá)下降。 而雙表位ADC，能夠同時與HER2兩種不同表位的結(jié)合。這也意味著，即便一種表位出現(xiàn)缺失，雙表位ADC還能通過與另一表位的結(jié)合進(jìn)入癌細(xì)胞，以克服單靶點表達(dá)下降導(dǎo)致的耐藥問題。 鑒于雙抗ADC的多種優(yōu)勢，越來越多的藥企開始涌入這一領(lǐng)域。 全球范圍內(nèi)，Zymeworks、Sutro Biopharma、ImmunoGen等藥企都布局了雙抗ADC的研發(fā)。 在國內(nèi)，布局雙抗ADC的玩家也在日益增多。 今年10月，康寧杰瑞的HER2雙抗ADCJSKN-003開展Ia/Ib期臨床研究。12月以來，正大天晴、軒竹生物也紛紛開啟對HER2 ADC的布局。 雙抗ADC賽道，肉眼可見的熱鬧了起來。 / 02 / 效果與安全性的平衡之道 不過，熱鬧背后，雙抗ADC也存在著無法掩飾的隱憂。 創(chuàng)新藥研發(fā)不是簡單的算術(shù)題，背后涉及到復(fù)雜而精巧的作用機制，大力出奇跡的戲碼在創(chuàng)新藥研發(fā)賽道并不總是成立。 作為一項新興技術(shù)，雙抗ADC的發(fā)展談不上明朗，在這一領(lǐng)域的兩位前輩接連翻車。 阿斯利康是雙抗ADC的先驅(qū)之一，其研發(fā)過一款雙表位雙抗ADC藥物MEDI4276，可以同時作用于HER2的39S表位和ECD4表位。 臨床前數(shù)據(jù)顯示，MEDI4276在對T-DM1獲得性耐藥的HER2陽性腫瘤模型和的HER2表達(dá)較低的細(xì)胞系中具有抗腫瘤活性，同時對于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也均顯示出了良好的效果。 不過，在效果增強的同時，MEDI4276的毒性問題難以回避。 在一期臨床，47名接受治療的晚期HER2過度表達(dá)乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高，也就是超五分之一的患者出現(xiàn)肝損傷，還有5 名患者因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療。 當(dāng)最大耐受劑量超過0.9 mg/kg時，有兩名患者劑量限制性毒性。這也意味著，藥物的劑量將無法再提高，安全窗口極低。 MEDI4276之所以出現(xiàn)這一問題，原因或在于毒素的選擇失當(dāng)。其選擇了微管蛋白抑制劑作為毒素，微管蛋白本就具有肝臟富集和肝毒性，再加之雙表位帶來的靶向毒性，最終使得藥物因安全問題翻車。 不過，MEDI4276年代久遠(yuǎn)，彼時第三代ADC都還未上市，在這一背景下，一款超前的雙抗ADC的失敗也能理解。 但在如今，ADC與雙抗技術(shù)日益成熟的背景下，雙抗ADC另一先驅(qū)ZW49的折戟，無疑更使得人們對雙抗ADC技術(shù)缺乏一些信心。 Zymeworks管線中的ZW49，也是一款能同時結(jié)合HER2不同表位的HER2雙抗 ADC。 在安全性上，ZW49并未出現(xiàn)太嚴(yán)重的不良反應(yīng)。大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）為1級或2級。但遺憾的是，ZW49把握住了安全性的船帆，卻沒能把握住有效性船帆。 今年9月4日，公司在2022年ESMO摘要披露了ZW49治療HER2+患者的一期臨床數(shù)據(jù)。 結(jié)果顯示，ZW49的療效并不理想，29名接受2劑治療的患者，ORR（客觀緩解率）僅為28%。 要知道，在HER2 ADC領(lǐng)域，最能打的DS8201，各適應(yīng)癥ORR基本都超過50%。ZW49的臨床數(shù)據(jù)，甚至"打不過"國產(chǎn)ADC。雖然ZW49仍然存在于Zymeworks管線中，但人們對它的期待已經(jīng)大打折扣。 可以說，雙抗ADC的有效性和安全性抉擇就如同一個精確的天平，在帶來更好療效的同時也可能帶來嚴(yán)重副作用，讓藥物治療窗過窄。 但若是過于偏向安全性，又可能失去療效。如何讓二者維持一個微妙的平衡，是一個頗具難度的挑戰(zhàn)。 / 03 / 明確的方向和曲折的道路 療效和安全性之間的平衡，絕非雙抗ADC所面臨的唯一問題。在雙抗ADC研發(fā)過程中，還有著許多阻礙。 比如，缺乏足夠的“骨架” “用于快速構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)的雙抗ADC分子。畢竟，可用于雙抗構(gòu)建的抗體骨架分子少，靶點非常集中，僅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少數(shù)靶點。 再比如，從生產(chǎn)過程來看，雙抗生產(chǎn)由于錯配導(dǎo)致效率低下，生產(chǎn)難度本就不小，如今再加上復(fù)雜的ADC，進(jìn)一步增加了生產(chǎn)過程的難度和挑戰(zhàn)。 可以預(yù)想，雙抗ADC的發(fā)展之路，不會走的太容易。但可以肯定的一點是，雙抗ADC仍然是一個充滿希望的領(lǐng)域。 不過，話又說回來，雙抗ADC研發(fā)路上唯一需要解決的，無非就是創(chuàng)新藥研發(fā)過程中一個個具體問題。 回顧雙抗和ADC的研發(fā)之路，無一不是經(jīng)過幾十年跌跌撞撞才得以找到正確的方向。如今，雙抗ADC才剛剛起步，經(jīng)歷一些挫折也很正常。 總歸來說，雙抗ADC的方向是明確的，道路是曲折的，未來一定會是光明的。
