以下文章來源于：氨基觀察，文／方濤之
自2013年誕生以來，BTK抑制劑伊布替尼一路狂奔。2021年，其為艾伯維帶來了98億美元的收入。
超強的吸金能力，使得BTK抑制劑吸引了眾多選手加入競爭。目前，全球范圍內(nèi)已有5款BTK抑制劑獲批上市。這還沒完，還有上百款BTK抑制劑處于在研階段。
當(dāng)然，不是所有的BTK抑制劑都擁擠在血液瘤領(lǐng)域。一些藥企試圖在自身免疫疾病領(lǐng)域，重建BTK抑制劑的江湖秩序。
只是，創(chuàng)新藥開疆拓土向來不易。今年以來，BTK抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的探索，頻頻翻車。
先是賽諾菲因為潛在的肝損傷風(fēng)險，而被FDA叫停臨床試驗；后有諾誠健華重蹈賽諾菲覆轍。
看起來，想要重建BTK抑制劑的領(lǐng)土，是一場頗具挑戰(zhàn)的戰(zhàn)爭。
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揮之不去的肝損傷風(fēng)云
多發(fā)性硬化癥是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致脫髓鞘和神經(jīng)變性。
當(dāng)前，尚無一款藥物能夠真正治愈多發(fā)性硬化癥，患者們對于一款效果更好的藥物翹首以待，BTK抑制劑希望成為“游戲規(guī)則改變者”。
不少大廠均瞄準(zhǔn)了這一適應(yīng)癥。不過，在征服多發(fā)性硬化癥的路上，BTK抑制劑領(lǐng)域的探索者們，似乎躲不開“肝損傷問題”。
今年10月，德國默克更新了BTK抑制劑Evobrutinib，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的2期臨床數(shù)據(jù)。
雖然Evobrutinib治療效果不錯，在復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者中年化復(fù)發(fā)率很低，藥物療效持續(xù)時間長達三年半。
但不可忽略的是，Evobrutinib存在較高的肝損傷風(fēng)險。在臨床試驗中，治療組轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例達26%。
轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細胞損傷的指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)問題。因為這一問題，更是有11%的病人退出試驗。
默克的經(jīng)歷并非偶然，賽諾菲在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的探索，也遭遇了肝損傷的問題。
2022年6月30日，FDA暫停了賽諾菲Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的開展的3期臨床試驗，原因就是出現(xiàn)多例藥物引發(fā)的肝損傷。
如今，BTK抑制劑肝損傷問題還在蔓延，國內(nèi)選手諾誠健華同樣難以幸免。
12月23日，諾誠健華發(fā)布公告表示，F(xiàn)DA已對奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥實施部分臨床擱置，在美國進行的II期研究將不會開展新的患者招募。
促使FDA做出這一決策的原因，同樣是在臨床試驗過程中患者出現(xiàn)了肝損傷。這一消息對于諾誠健華來說，影響可謂不小。
畢竟，BTK抑制劑在自身免疫疾病的探索，是支撐諾誠健華估值的關(guān)鍵。受該消息影響，諾誠健華股價跌停，市值蒸發(fā)了55億人民幣。
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影響究竟幾何？
看起來，肝損傷是BTK抑制劑在自免征程上的常見障礙。這到底是多發(fā)性硬化癥患者自身原因，還是BTK抑制劑的鍋？目前尚未有答案。
那么，揮之不去的肝損傷影響，又將帶來什么后果呢？參照海外藥企經(jīng)歷，存在影響，但結(jié)果未知。
來看最近的例子賽諾菲。如上文所說，賽諾菲的Tolebrutinib在6月，被FDA暫停了臨床患者入組。賽諾菲認為，Tolebrutinib對肝功能正常的人群影響有限。
后續(xù)，賽諾菲修改了臨床試驗方案，在入組患者中將以前存在肝功能障礙的患者排除，并且增加對患者肝功能的檢測頻率。
經(jīng)過臨床調(diào)整后，10月Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗得以繼續(xù)招募患者。
而默克的BTK抑制劑Evobrutinib，雖然在二期臨床中出現(xiàn)了肝損傷，但并未成為其臨床急需推進的攔路虎。目前，默克針對多發(fā)性適應(yīng)癥的注冊性3期臨床試驗，仍在進行中。
總而言之，BTK抑制劑帶來的副作用，不至于將BTK抑制劑通往多發(fā)性硬化癥的路堵死。
那么，諾誠健華暫停的臨床，又將走向何方呢？據(jù)諾誠健華所述，影響可能有限。
一方面，患者轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，在停用奧布替尼后均可逆轉(zhuǎn)。簡單來說，就是出現(xiàn)肝損傷這一副作用的患者，副作用可能有限。
另一方面，在臨床試驗中，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高的病例數(shù)極少。諾誠健華表示，目前針對多發(fā)性適應(yīng)癥的二期臨床試驗患者入組已經(jīng)接近尾聲。超過80%以上的患者已經(jīng)用藥70天以上，并且沒有觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高。
按照FDA的要求，受試者如果使用奧布替尼超過 70 天則可以繼續(xù)使用奧布替尼。也就是說，超過80%以上患者的臨床試驗還可以繼續(xù)。
若真如諾誠健華所說，那么此次肝損傷風(fēng)波或許只是小挫折。當(dāng)然，至于真相是否真如公司所說，還有待時間給出答案。
目前來看，市場對該說法存在一定疑慮。正如上文所說，諾誠建華股價應(yīng)聲跌停。或許，渤健對奧布替尼態(tài)度將是“風(fēng)向標(biāo)”。
去年7月，渤健以1.25億美元首付款以及8.12億美元的里程碑款，獲得奧布替尼治療多發(fā)性硬化癥的海外權(quán)益。
若“大腿”渤健終止奧布替尼相關(guān)臨床，或者出現(xiàn)退貨的情況，那么說明奧布替尼的肝損傷風(fēng)險的潛在影響不容樂觀。
影響究竟如何，讓我們繼續(xù)看下去。
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另一大終極挑戰(zhàn)
實際上，毒副作用過大，只是BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域潛在的風(fēng)險之一。相比之下，BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域是否有“用武之地”，是終極挑戰(zhàn)。
的確，B細胞和骨髓細胞在多發(fā)性硬化癥的進展中發(fā)揮重要作用。B細胞能有效激活血液中的T細胞，進而觸發(fā)腦部炎癥，因而在治療多發(fā)型硬化癥中，靶向B細胞的療法或許更具治療前景。
BTK （布魯頓酪氨酸激酶）作為一種非受體酪氨酸激酶，在各種細胞表面受體(主要包括BCR)的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮核心作用。
正是在這一背景下，在自身疾病領(lǐng)域，BTK抑制劑被藥企寄予厚望。但實際上，BTK抑制劑治療自身免疫疾病也存在“無效說”。
BTK抑制劑可以治療腫瘤的原因，是因為其可以抑制新的B細胞生成，從而阻止疾病進展。
但這一機制，對于自身免疫疾病或許不管用。因為BTK抑制劑對現(xiàn)有的B細胞沒有攻擊力，而現(xiàn)有病變的B細胞等免疫細胞，才是造成免疫疾病的罪魁禍?zhǔn)住?/strong>
這種情況下，抑制新的B細胞生成機制，就有幾分“馬后炮”的意思了。“無效說”也由此而來。
可以看到的是，包括新基、阿斯利康、禮來和羅氏等在內(nèi)，已經(jīng)有多家巨頭的BTK抑制劑，在自身免疫疾病領(lǐng)域遭遇打擊。
很顯然，在自身免疫領(lǐng)域，BTK抑制劑存在巨大機遇，但危機也是重重。
安全性問題還可以想辦法改進，一旦治療機制遭遇挑戰(zhàn)，那無疑將對現(xiàn)有所有參與者造成重大打擊，甚至堵死BTK抑制劑治療自身免疫疾病的道路。
BTK抑制劑治療自身免疫疾病，到底行不行？這個問題的答案，將會直接決定國內(nèi)外眾多藥企未來的前景。
那么，誰能給出答案呢？
