以下文章來源于：醫(yī)藥魔方
如果未來某天，有人為全球創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展撰寫歷史，那么至少在2010年后的這段時間里，百濟神州是無法回避的話題。近日，百濟神州澤布替尼（中文商品名：百悅澤?）與伊布替尼“頭對頭”對比取得成功的ALPINE研究結(jié)果入選ASH2022大會的“最新突破摘要（Late-Breaking Abstract）”并在大會上進行口頭報告，詳細研究結(jié)果同步發(fā)表于頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。對于全球任何一款創(chuàng)新藥而言，這都是最高的榮譽。回到百濟神州成立之初的時刻，沒有多少人能夠想到它會走到如今這樣的高度。當然，這期間全球創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)生的天翻地覆的變化，同樣也是難以想象的。百濟神州的成長并非一直順風(fēng)順水，十年間公司面對的質(zhì)疑并不少。更準確的說，從成立之初，百濟神州面對的質(zhì)疑就從未停息：如何利用中國的產(chǎn)業(yè)生態(tài)環(huán)境為世界做創(chuàng)新藥？管線如何平衡Best in Class和First in Class？澤布替尼到底能不能算Best in Class？高企的市值有多少泡沫？接下來還能有什么新的故事？等等。可以說，百濟神州創(chuàng)立和成長至今的12年中，基本就是一路伴隨著各種質(zhì)疑。這并不奇怪，近幾十年涌現(xiàn)出的世界級的公司，包括蘋果、華為、特斯拉、阿里在內(nèi)，鮮有不是在質(zhì)疑中成長的。事實上，不管從哪個角度評價，以截至當前的成績而論，百濟神州之于中國創(chuàng)新藥行業(yè)的歷史地位都是無可爭議的。昔年貝達在中國做出首個符合國際標準的Me too藥物?？颂婺?，已被當時的衛(wèi)生部長陳竺譽為“民生領(lǐng)域的兩彈一星”。對比一下，我們來看一看百濟神州這12年來創(chuàng)造的多個從0到1：
全球首個實現(xiàn)納斯達克、港股和上交所科創(chuàng)版三地IPO的創(chuàng)新藥企業(yè)；美股市值超200億美元，可以在納斯達克Biotech公司排進前20。
與全球制藥巨頭達成大規(guī)模License out交易，并保持最大交易首付金額記錄；
澤布替尼成為全球首個且唯一一個在CLL中頭對頭對比伊布替尼取得PFS與ORR雙重優(yōu)效性的BTK抑制劑，為CLL患者帶來更有效、變革性的治療選擇；
自2022年以來，澤布替尼接連獲得包括《柳葉刀》、《臨床腫瘤雜志》在內(nèi)的國際權(quán)威期刊的認可，并獲得美國NCCN指南最高級別推薦；
- 澤布替尼獲批足跡已拓展至包括美國、中國、歐盟在內(nèi)的 全球60 多個市場，在全球?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新藥品種的規(guī)模化收入，并正在努力實現(xiàn)盈利。
這些都是創(chuàng)新藥行業(yè)的歷史性突破，甚至其中不少成在短期內(nèi)可能還沒有跟隨者能夠復(fù)制。這其中自然有資本運作助力，但其背后的核心價值仍然還是研發(fā)實力。包括達到了中國創(chuàng)新藥前所未有歷史高度的澤布替尼，也包括百濟神州多年來在管線研發(fā)方面的持續(xù)突破，沒有這一點，其他皆是無根之木。更進一步說，如果在未來，百濟神州能夠進一步鞏固這樣建立在研發(fā)基礎(chǔ)上的全方位企業(yè)成功，帶動真正實現(xiàn)中長期盈利和自我造血支持發(fā)展，某種程度上，會比國內(nèi)那些TMT巨頭的成功意義更大。因為這正是當下各方都期盼出現(xiàn)的是通過“科研創(chuàng)立+資本投入”實現(xiàn)國際意義認可的源頭創(chuàng)新典范成功，而不是靠壟斷商業(yè)模式的成功。研發(fā)立足：驅(qū)動公司穩(wěn)步升級迭代
多年來，百濟神州在資本運作、BD、商業(yè)化屢屢斬獲佳績，公司運營各方面都在全面突破，這也可能會讓旁觀者忽略其同樣突飛猛進的研發(fā)實力。譬如姚明對于NBA和中國籃球國際化意義當然重大，但并不意味著姚明作為籃球運動員的成績可以被低估，而且后者本身對于前者就是必要的。事實上，百濟神州從來都是一家立足于研發(fā)創(chuàng)新，由研發(fā)驅(qū)動發(fā)展的公司——創(chuàng)立之初如此，如今千億市值依然如此。當然，對于不同階段的百濟神州，研發(fā)形式和實質(zhì)也在不斷迭代進化。以筆者作為旁觀見證者的感受，在創(chuàng)立之初的百濟神州，更多應(yīng)該是定位于典型Biotech打法：內(nèi)部自研為主，盯著若干熱門的成功靶點，挖掘中國資源做創(chuàng)新藥。這在當時的中國雖然不多，倒也不是絕無僅有，當然百濟神州的團隊起點當時也是最高的。破局大概在2013年，百濟神州與默克雪蘭諾達成其在研二代BRAF抑制劑的license out交易，這應(yīng)該是首次與跨國藥企達成如此規(guī)模的license out 交易。雖然這樣的交易對于歐美的創(chuàng)新藥公司是行業(yè)慣例，但是對于中國的行業(yè)發(fā)展而言，絕對是從0到1的破冰。對百濟神州發(fā)展更重要的意義大概在于，研發(fā)不僅是管線推進，還可以作為基石，撬動公司發(fā)展的更多維度。至此之后，百濟神州開始與其他同時期的創(chuàng)新藥公司拉開身位。公司逐漸輕車熟路，又陸續(xù)與Celgene、Amgen、Novartis等公司達成越來越大的License out交易。市場對百濟神州的印象大概就是“歐美創(chuàng)新藥公司能做的事情，他都能做”。此時可以認為，百濟神州稱得上國際研發(fā)水準的Biotech。成功License out的前提，是對方能夠看中你的產(chǎn)品，產(chǎn)品又是自主研發(fā)而來。及至澤布替尼上市銷售，百濟神州又來到了新的階段——商業(yè)化。當前數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼的全球商業(yè)化增長強勁。2022年第三季度全球銷售額1.555億美元，同比增長136%。其中，美國市場1.081億美元，同比增長221%，主要得益于處方數(shù)量持續(xù)增長，臨床醫(yī)生在套細胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等適應(yīng)癥人群中的使用增多。中國市場銷售額3950萬美元，同比增長23%，主要得益于包括其在中國BTK抑制劑市場的領(lǐng)先地位，以及在所有已獲批適應(yīng)癥中銷售額的持續(xù)增長。當前，各路市場分析師也對澤布替尼的業(yè)績前景有了更高預(yù)期，推測銷售峰值有望達到30-50億美金。澤布替尼在海外的商業(yè)化成績，尤其是在美國市場的業(yè)績，應(yīng)該說更多還是歸因于產(chǎn)品研發(fā)工作的出色。想在發(fā)達國家市場賣藥，尤其美國這樣的市場，如果不是產(chǎn)品自身的研發(fā)得到認可，無論是FDA或是臨床醫(yī)生，斷然不會為之買單——近日公布的全球3期ALPINE的無進展生存期（PFS）優(yōu)效性結(jié)果，再度佐證了百濟神州的研發(fā)成色。
回頭看這條路徑，或可認為，百濟神州作為一家創(chuàng)新藥公司，經(jīng)歷了三個階段的形態(tài)進化：
- 1.0時代：研發(fā)驅(qū)動，著力于利用中國資源，成為領(lǐng)先的有全球化抱負的創(chuàng)新藥公司；
- 2.0時代：研發(fā)驅(qū)動+BD提速，致力于成為全球領(lǐng)先的創(chuàng)新藥公司；
- 3.0時代：研發(fā)驅(qū)動+BD提速+商業(yè)化升級，致力于成為上下游全鏈條的全球性創(chuàng)新藥公司。
可以看到，無論公司業(yè)務(wù)如何演進，貫穿始終不變的仍然是研發(fā)。重磅爆款產(chǎn)品的商業(yè)價值釋放，做好研發(fā)是前提，這方面澤布替尼是最好的例證。作為首個誕生于中國、被美國FDA批準的創(chuàng)新藥，澤布替尼前前后后接受了無數(shù)質(zhì)疑。面對這些，研發(fā)是破解質(zhì)疑的唯一出路。適應(yīng)癥和市場太小？那就做出來——全球廣泛開展的臨床項目，超過30個國家和地區(qū)，35項試驗，總?cè)虢M受試者超4700 人。迄今為止已在包括美國、中國、歐盟和英國、加拿大、澳大利亞、韓國、瑞士和其他國際市場在內(nèi)的超過 60 個市場獲批多項適應(yīng)癥。Fast follow？那就做給你看——全球首個且唯一一個在CLL/SLL中與伊布替尼“頭對頭”對比中獲得PFS優(yōu)效性的BTK抑制劑，再次驗證了其全球“同類最優(yōu)”BTKi的地位。質(zhì)疑是不可避免的，回應(yīng)質(zhì)疑最直接的方式就是做出成績。而對于創(chuàng)新藥公司，做出成績最直接的，也是市場最能夠接受的，永遠只有一個——研發(fā)，用研發(fā)說話，研發(fā)引領(lǐng)，并不斷實現(xiàn)商業(yè)化和國際化。時至今日再看百濟神州的研發(fā)，早已不是成立之初的“十幾個人、七八條槍，還得借用場地設(shè)施”的窘境。根據(jù)公司資料，這么幾組數(shù)據(jù)可以對其實力略窺一二：
百濟神州似乎成創(chuàng)新藥行業(yè)的“新物種”。行業(yè)內(nèi)對百濟神州的印象，早已不同于中國的任何一家Biotech（當然和中國本土 Pharma或MNC也不同），甚至也不同于絕大多數(shù)國外Biotech。得益于雄厚的資金實力，決策身段又依舊靈活，百濟神州在早期研發(fā)的布局異?；钴S，技術(shù)稍有苗頭的靶點或者技術(shù)平臺，都能看到百濟神州的身影，且數(shù)量眾多，似乎是兼有Biotech的布局深度，MNC的布局寬度，以及超群的臨床開發(fā)速度和效率。尤其是賴以起家的腫瘤領(lǐng)域。百濟神州腫瘤學(xué)研發(fā)團隊可能是目前專注于腫瘤學(xué)的最大的團隊之一，具有國際視野和差異化的競爭力。公司的研發(fā)部門正在積極建立許多不同的研究項目，譬如早期藥物發(fā)現(xiàn)方面，包括了功能基因組學(xué)、新抗體發(fā)現(xiàn)、生物工程平臺、ADC平臺、CADD和AI藥物設(shè)計等，包括把藥物化學(xué)擴展到PROTAC等新領(lǐng)域。新技術(shù)還包括轉(zhuǎn)化科學(xué)平臺，以及在構(gòu)建的細胞治療平臺，mRNA治療平臺和模型引導(dǎo)藥物開發(fā)（MIDD）平臺。憑借這些技術(shù)，百濟神州可能真正成為世界上專注腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的領(lǐng)先公司之一。將腫瘤藥物管線做大做強的同時，目前還在擴大免疫與炎癥藥物管線。同時，在臨床方面，百濟神州也成為國際布局程度極高的創(chuàng)新藥公司，甚至超過大部分的美股上市Biotech。根據(jù)公司信息顯示，在全球范圍內(nèi)，百濟神州目前正在全球范圍支持100多項臨床研究的開展，已招募受試者超過20000人，其廣泛的研發(fā)管線主要由內(nèi)部團隊牽頭，支持超過45個國家和地區(qū)的臨床試驗。憑借臨床前深入的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和全球化的臨床開發(fā)能力，百濟神州在對其重磅產(chǎn)品的潛力持續(xù)挖掘，包括拓展適應(yīng)癥和下一代產(chǎn)品——這正是歷史上諸多Blockbuster的養(yǎng)成模式。澤布替尼已在全球超過60個國家和地區(qū)獲批，隨著未來在更多市場、更多適應(yīng)癥取得批準，特別是隨著CLL這一適應(yīng)癥在歐美市場的全面打開，將很快帶來進一步的銷售放量，其聯(lián)合奧妥珠單抗治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤患者的研究也有積極進展，當然最令人贊嘆的還是近日披露的，與伊布替尼的頭對頭研究ALPINE實現(xiàn)PFS優(yōu)效，做到真正的Best in class，又是百濟神州創(chuàng)新藥的一個歷史性突破。替雷利珠單抗目前已在中國獲批9項適應(yīng)癥，其上市許可申請已在美國、歐洲、英國和澳大利亞獲受理，最近還獲得了一線ESCC、一線胃癌和HCC的積極研究結(jié)果。百濟神州高級副總裁，全球研發(fā)負責人汪來博士曾表示，百濟神州有望引領(lǐng)整個生物制藥行業(yè)的變革，在百濟神州12年的征程中，研發(fā)管線已經(jīng)覆蓋了全球80%的癌癥，并進一步將研究領(lǐng)域拓展至免疫和炎癥。下一個十年，百濟神州會基于科學(xué)的自主研發(fā)創(chuàng)新體系，加大對新療法的投入，以有規(guī)模有層次的臨床和臨床前研發(fā)布局，推動新一波藥物發(fā)現(xiàn)浪潮，為中國和全世界的患者研發(fā)有效并且可及的創(chuàng)新藥物。研發(fā)進階：工欲善其事，必先利其器
有規(guī)模，有層次，細品之下，可以明顯感受到百濟神州研發(fā)從成立以來的多次進階變化。在靶點布局方面，百濟神州大致經(jīng)歷了如下升級：
創(chuàng)立之初的百濟神州，研發(fā)起點就處于高位。即便如此，百濟神州也沒有在起步階段就盯住First in class靶點冒進。這般靶點布局策略，筆者認為與當時百濟神州自身的發(fā)展階段、所處的中國創(chuàng)新藥環(huán)境、以及可以企及資源是匹配的。做企業(yè)要仰望星空，也要腳踏實地。如果自身和環(huán)境沒有到足夠的階段，過于好高騖遠，最后只能是做出來的東西并不可靠。靶點雖然是被驗證過的，但百濟神州確實做出了真正更好的分子，澤布替尼就是最好例證。目前正在開發(fā)的BCL-2抑制劑BGB-11417則可能是百濟神州的下一個Best in Class。BGB-11417效力和靶點選擇性均高于維奈克拉，并有可能克服耐藥性。目前有的臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）數(shù)據(jù)已經(jīng)支持BGB-11417具有Best in class潛力，具有更深的靶點抑制和更優(yōu)的安全性。初步臨床數(shù)據(jù)顯示其用于CLL和AML患者有良好的緩解。以此起步，然而百濟神州的策略沒有止步于此。有的公司跟百濟神州幾乎同時創(chuàng)立，10多年后還是一樣的靶點策略；有的公司近年才創(chuàng)立，卻是十多年前百濟神州的靶點策略。但對百濟神州而言，其研發(fā)策略是跟隨著自身實力和外部環(huán)境的變化，始終在迭代升級。百濟神州為何敢于進化到2.0和3.0時代？表面看僅僅是靶點策略升級，事實上是背后公司研發(fā)體系和能力的全面升級。強大的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究平臺的建立和完善是百濟神州敢于探索2.0乃至3.0時代First in class靶點的重要底氣。用百濟神州轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負責人沈志榮博士的話說，轉(zhuǎn)化研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門是介于臨床前和臨床研究的中間部門，其研究成果既可以 “向前”，亦可以 “向后”：“向前”是為新靶點產(chǎn)品的研發(fā)立項提供決策依據(jù)，而“向后’即推進臨床研究更精準地進行。在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的策動下，百濟神州逐步建立了完善的各類型研究平臺：“向前”建立了功能基因組學(xué)平臺、單細胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)平臺尋找新的靶點，“向后”又在綜合運用細胞、動物模型、類器官等技術(shù)，以及開展以臨床轉(zhuǎn)化為驅(qū)動的傘式臨床試驗等。多項管線的研發(fā)都得到了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的有力支持，譬如百悅澤?給藥方式和劑量的確定，百濟神州就是更多基于自己轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的前期研究，而非簡單follow國外BTK抑制劑的開發(fā)經(jīng)驗。對未來方向的探索和新型療法的開發(fā)亦是如此，譬如正在大力開展的轉(zhuǎn)化研究，在將從腫瘤學(xué)中獲得的經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為探索其他治療領(lǐng)域，如免疫學(xué)和炎癥。此外令人期待的方向還包括：嵌合式降解激活化合物（CDAC）平臺，靶向各種信號通路，包括可能克服BTK激酶抑制劑多重耐藥機制的BTK CDAC；正在開發(fā)十多種腫瘤相關(guān)抗原（TAA）抗體，以更精確地靶向腫瘤；與外部合作，通過腫瘤微環(huán)境修飾mRNA傳遞機制進一步促進IO項目開發(fā)，等等不一而足。工欲善其事，必先利其器。一步一個臺階，根據(jù)自身實力狀態(tài)，結(jié)合外部環(huán)境，夯實必要的平臺體系基礎(chǔ)，最終逐步升級研發(fā)管線。這樣穩(wěn)步向上的節(jié)奏，完全可以預(yù)期百濟神州研發(fā)將呈現(xiàn)更多優(yōu)秀的成果，這些成果則勢必將拉動百濟神州公司整體更上一層樓。研發(fā)下一步：創(chuàng)新規(guī)?；腿蚧?/span>
百濟神州的下一步怎么走？在領(lǐng)先的靶點布局之下，龐大的研發(fā)團隊規(guī)模、完善的技術(shù)平臺、全球廣泛布局的臨床開發(fā)團隊，都為百濟神州未來的研發(fā)提供了巨大想象空間。百濟神州的創(chuàng)新活動毫無疑問不會止步于此，問題在于，在創(chuàng)新鏈條上，究竟怎樣的研發(fā)定位和模式更適合如今的百濟神州？
眾所周知，Biotech的創(chuàng)新行為和MNC的創(chuàng)新行為迥然不同，這背后的差異本質(zhì)在于資源規(guī)模和決策效率的矛盾。創(chuàng)新需要的資源永不嫌多，但資源數(shù)量級的增加大概率帶來決策層級的增加和決策效率的下降。所以，百濟神州該怎么做？百濟神州內(nèi)部對未來五到十年中國醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新趨勢有過若干預(yù)言，簡而言之，百濟神州自創(chuàng)立之初就立志并始終踐行其全球化決心，提高創(chuàng)新效率，降低創(chuàng)新成本，充分利用現(xiàn)有的全球化布局和差異化優(yōu)勢，實現(xiàn)“去CRO化”，將臨床試驗的時間和成本降低三分之一。
如今的百濟神州顯然不是普通Biotech體量和資源。創(chuàng)新存在多種層次，而越是前沿的創(chuàng)新，越是高回報的同時伴隨高失敗風(fēng)險。百濟神州在創(chuàng)新活動中的定位，或許更應(yīng)該是實現(xiàn)創(chuàng)新層次的梯隊布局，做到平衡風(fēng)險，最重要的是，保證持續(xù)有足夠分量的創(chuàng)新成果產(chǎn)出。千億甚至數(shù)千億規(guī)模的百濟神州，相對于做少量前沿創(chuàng)新的發(fā)源地，或許更合理的預(yù)期應(yīng)該是做創(chuàng)新的轉(zhuǎn)化平臺。要實現(xiàn)這樣的目標，在臨床前研究中，百濟神州需要再做到規(guī)?；瘎?chuàng)新（Innovation at scale），具體措施包括但不限于：
對于臨床開發(fā)，則應(yīng)該進一步擴大規(guī)模，提高創(chuàng)新效率，降低創(chuàng)新成本，實現(xiàn)高效策略、高效執(zhí)行。譬如百濟神州臨床目前正在開展的如下舉措：
百濟神州統(tǒng)計和數(shù)據(jù)科學(xué)部門全球負責人郭翔博士曾有觀點指出，如今各行各業(yè)都在開展數(shù)字化革命來提升效率，制藥行業(yè)也期待借助數(shù)字化、自動化乃至人工智能，可以加快臨床試驗患者入組，減少研發(fā)人力投入，推動藥品更早注冊獲批，從而在整體上縮短研發(fā)周期，控制成本花費，降低藥品價格，提升患者的用藥可及性。此外，在研發(fā)模式上，公司也可以考慮進一步創(chuàng)新?；ヂ?lián)網(wǎng)行業(yè)經(jīng)常提到一種“阿米巴原蟲”模式：在一定程度范圍內(nèi)，對小規(guī)模創(chuàng)新團隊高度賦權(quán)。如果放在百濟神州這樣的創(chuàng)新藥公司，似乎已經(jīng)有足夠的條件來進行類似模式的創(chuàng)新探索，譬如研發(fā)部門內(nèi)部探索創(chuàng)立多個自我驅(qū)動的biotech units，每年對其進行評估。結(jié)語
成立12年的百濟神州，已經(jīng)逐漸成長為制藥領(lǐng)域的“新物種”，也確實已經(jīng)走到了“無人區(qū)”。前路如何，無人知曉。同樣，國內(nèi)外創(chuàng)新藥的大環(huán)境同樣也處在劇烈的變化中。百濟神州作為創(chuàng)新藥國際化最前沿，同樣也是最堅定的踐行者，毫無疑問將在接下來的時間里為這個行業(yè)帶來更加甚遠的影響。如過去12年一般，研發(fā)創(chuàng)新將依舊是百濟神州前行的最大驅(qū)動力，百濟神州已經(jīng)形成臨床前研究—臨床開發(fā)—生產(chǎn)—商業(yè)化全產(chǎn)業(yè)鏈條全面鋪開的態(tài)勢。
用百濟神州全球研發(fā)負責人汪來的話說，藥企要有國際化的決心，去改變?nèi)蛑扑幃a(chǎn)業(yè)的格局。百濟神州在成立之初就意識到做藥的最終目的，并且始終堅持以科學(xué)為基礎(chǔ)，通過高效快速執(zhí)行和成本控制增強競爭力。憑借其擁有立意高遠的拳頭產(chǎn)品、全球化的理念和決心，以及扎實的融資能力，百濟神州研發(fā)正在開創(chuàng)先河。
