頭對(duì)頭完勝全球TOP10大藥,百濟(jì)神州的“重磅炸彈”呼之欲出

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什么是一款創(chuàng)新藥成功的金標(biāo)準(zhǔn)

創(chuàng)新藥研發(fā),可能是人類有史以來(lái)最殘酷的商業(yè)活動(dòng)之一。
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根據(jù)美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)(PhRMA)的研究,平均每5000-10000種候選藥物,只有250種可以進(jìn)入到臨床前研究階段,最終只有1種能夠被FDA批準(zhǔn)上市。
從候選藥物到最終上市的概率,最高只有0.02%,從進(jìn)入臨床前研究到最終上市的概率,也只有0.4%。
雖然概率如此之低,但是創(chuàng)新藥獲批上市,并不能成為其最終獲得成功的充分條件,有時(shí)甚至只是意味著更為艱巨的商業(yè)化挑戰(zhàn)的開(kāi)始。
在全球醫(yī)藥領(lǐng)域,有一個(gè)約定俗成的標(biāo)準(zhǔn):對(duì)于一款藥品而言,如果獲批上市后年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元,就會(huì)被業(yè)界稱作“重磅炸彈”。
這大抵可以看成評(píng)價(jià)一款創(chuàng)新藥最終是否成功的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
對(duì)于新興的創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō),這個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”可能還要加上一個(gè)定語(yǔ):在美國(guó)市場(chǎng),成功上市一款年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的創(chuàng)新藥。
能夠達(dá)成此項(xiàng)成就的創(chuàng)新藥企,可以看作已然登堂入室,從此在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的江湖上坐上了一把交椅。
之所以強(qiáng)調(diào)“在美國(guó)上市”,是因?yàn)槊绹?guó)的創(chuàng)新藥市場(chǎng)在全球是獨(dú)一無(wú)二的存在,其規(guī)模相當(dāng)于全球創(chuàng)新藥市場(chǎng)的一半,因此也是全球大部分創(chuàng)新藥首選的上市地點(diǎn);而FDA嚴(yán)格規(guī)范同時(shí)高度專業(yè)化的審評(píng)流程,也使得美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)一定程度上是全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于創(chuàng)新藥的競(jìng)爭(zhēng),簡(jiǎn)單說(shuō)就是:得美國(guó)市場(chǎng)者得天下。在美國(guó)市場(chǎng)上市“重磅炸彈”級(jí)別的藥物,是每一個(gè)新興藥企發(fā)展壯大的進(jìn)身之階。
縱觀目前處于行業(yè)前列的跨國(guó)藥企,無(wú)不是依靠一個(gè)又一個(gè)“重磅炸彈”級(jí)別的新藥陸續(xù)上市,從而逐漸奠定自身的江湖地位。
百濟(jì)神州,作為近10余年來(lái)成立的這一批新興藥企的典型代表,正在逐漸接近自己的第一個(gè)"重磅炸彈"時(shí)刻。
完勝競(jìng)品,澤布替尼確立“同類最佳”地位
2022年12月14日,在美國(guó)新奧爾良舉辦的第64屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上,百濟(jì)神州公布了澤布替尼的全球3期ALPINE試驗(yàn)的終期分析數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示,澤布替尼不僅在關(guān)鍵的ORR和PFS指標(biāo)上相對(duì)競(jìng)品伊布替尼顯示了雙重優(yōu)效性,并且在關(guān)鍵的安全性指標(biāo)上也大幅優(yōu)于伊布替尼,可以說(shuō)實(shí)現(xiàn)了頭對(duì)頭打擂臺(tái)的“完勝”。
在ORR這個(gè)指標(biāo)上,經(jīng)IRC評(píng)估,澤布替尼最終顯示出優(yōu)于伊布替尼的總緩解率。澤布替尼與伊布替尼相比,ORR結(jié)果分別為80.4%和72.9%(雙側(cè)p值=0.0264),在治療效果上,澤布替尼帶來(lái)更大的患者獲益。
而在此次公布的關(guān)鍵指標(biāo)PFS上,澤布替尼同樣顯示出顯著的優(yōu)效性(HR:0.65[95% CI,0.49 ~ 0.86],p = 0.0024),在24個(gè)月的隨訪時(shí)間時(shí),經(jīng)IRC評(píng)估,澤布替尼PFS率為79.5%,而伊布替尼則為67.3%,這表明澤布替尼相比于伊布替尼,能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。
對(duì)于一直困擾競(jìng)品伊布替尼的安全性問(wèn)題,澤布替尼的臨床研究結(jié)果數(shù)據(jù)也明顯更勝一籌。
澤布替尼組報(bào)告導(dǎo)致終止治療的不良事件對(duì)比伊布替尼組較少(15.4% vs 22.2%)。澤布替尼組心臟疾病發(fā)生率對(duì)比伊布替尼組較低(21.3% vs 29.6%),澤布替尼組僅報(bào)告了1例因心臟疾病引起的終止治療事件,而伊布替尼組報(bào)告了14例此類事件(0.3% vs 4.3%)。澤布替尼組未有因心臟疾病引起的致死性不良事件,而伊布替尼組報(bào)告了6例此類不良事件(0% vs. 1.9%)。
此次終期分析數(shù)據(jù)的公布,宣告澤布替尼后來(lái)居上,在與跨國(guó)藥企的明星藥物伊布替尼的頭對(duì)頭對(duì)比研究中取得完勝,正式確立了在全球BTK抑制劑藥物領(lǐng)域的“同類最佳”的地位。
這一重磅結(jié)果同時(shí)被刊載于國(guó)際頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(影響因子176),作為全球影響力因子最高的醫(yī)學(xué)期刊之一,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》對(duì)ALPINE研究成果的發(fā)表,也彰顯了國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)該研究的設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制和臨床價(jià)值的充分肯定。
頭對(duì)頭打擂臺(tái)的背后,是卓越的研發(fā)實(shí)力支撐
澤布替尼和伊布替尼同屬于靶向BTK蛋白的抑制劑,主要用于治療免疫B細(xì)胞惡性增生導(dǎo)致的血液類腫瘤,比如套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等。
澤布替尼由百濟(jì)神州自主研發(fā),其立項(xiàng)于2012年,至2019年獲得FDA批準(zhǔn),成功在美國(guó)上市銷(xiāo)售。
彼時(shí),強(qiáng)生/艾伯維旗下的伊布替尼是美國(guó)市場(chǎng)主要的BTK抑制劑藥物,伊布替尼于2013年獲批上市,此后陸續(xù)覆蓋了血液類腫瘤主要的適應(yīng)癥,并且在強(qiáng)生/艾伯維強(qiáng)大銷(xiāo)售能力加持下,已經(jīng)占據(jù)了美國(guó)BTK抑制劑市場(chǎng)的主導(dǎo)地位。
于是,剛剛獲批上市的澤布替尼,面臨著一個(gè)微妙的局面:一方面,已經(jīng)成功打開(kāi)一個(gè)百億美元級(jí)別市場(chǎng)的大門(mén),另一方面,大門(mén)內(nèi)有一個(gè)具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)的強(qiáng)大對(duì)手在虎視眈眈。
成功登陸國(guó)際市場(chǎng)已經(jīng)實(shí)屬不易,但是如何在激烈的商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出,對(duì)澤布替尼真正的考驗(yàn)才剛剛開(kāi)始。
對(duì)此,百濟(jì)神州的戰(zhàn)略非常明確:亮劍!早在2018年,百濟(jì)神州就啟動(dòng)了ALPINE 臨床研究,這是一項(xiàng)隨機(jī)性、全球多中心的臨床研究試驗(yàn),旨在以頭對(duì)頭的方式,評(píng)估澤布替尼對(duì)比伊布替尼用于復(fù)發(fā)或難治性(R/R)CLL/SLL 患者的效果。
對(duì)于外界的觀察者來(lái)說(shuō),頭對(duì)頭臨床研究這種“狹路相逢勇者勝”方式,固然非常熱血與硬核,但是對(duì)于身處局中的決策者來(lái)說(shuō),需要極大的勇氣進(jìn)行這一戰(zhàn)略抉擇。
成功自然可喜,但是一旦失敗,對(duì)于一個(gè)后發(fā)上市的創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō),局面將會(huì)非常糟糕,不僅基本告別了在美國(guó)市場(chǎng)大賣(mài)的可能性,也意味著之前多年的努力近乎付之東流。
不為成功者,即為失敗者,沒(méi)有任何折中的空間,創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)的殘酷性再次體現(xiàn)無(wú)遺。
百濟(jì)神州之所以敢于下定決心推進(jìn)頭對(duì)頭臨床研究,絕非一時(shí)沖動(dòng),其背后是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)邏輯與強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力的支撐。
早在伊布替尼上市之前的2012年,百濟(jì)神州的研發(fā)團(tuán)隊(duì)就敏銳地發(fā)現(xiàn),雖然伊布替尼的療效相比傳統(tǒng)治療方式有革命性的提升,但是也存在明顯的缺陷:伊布替尼在成功抑制BTK靶點(diǎn)的同時(shí),還能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等其他信號(hào)通路蛋白,也就是說(shuō)作為一款靶向藥物,伊布替尼還不夠精準(zhǔn),存在“脫靶”誤傷正常細(xì)胞的可能性,這對(duì)治療效果和安全性都將帶來(lái)相當(dāng)?shù)臐撛陲L(fēng)險(xiǎn)。
百濟(jì)神州的研發(fā)團(tuán)隊(duì)隨即開(kāi)始了一系列針對(duì)性的攻關(guān)研究,旨在發(fā)現(xiàn)對(duì)BTK靶向性更高、抑制效率更好的新分子。
最終,在百濟(jì)神州成立后合成出來(lái)的第3111個(gè)化合物,被確定為澤布替尼的候選分子,產(chǎn)品代號(hào)是BGB-3111。
在此后針對(duì)BGB-3111的一系列臨床研究中,百濟(jì)神州也觀察到了大量?jī)?yōu)于伊布替尼歷史數(shù)據(jù)的研究結(jié)果,這極大地增強(qiáng)了研發(fā)團(tuán)隊(duì)的信心,也論證了前期研發(fā)路徑的正確性。
正是基于這樣扎實(shí)全面的前期研究工作,百濟(jì)神州才有底氣最終選擇和國(guó)際巨頭的競(jìng)品以頭對(duì)頭研究的方式“打擂臺(tái)”,熱血與硬核的背后,是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌悬c(diǎn)機(jī)制研究、科學(xué)的藥物分子設(shè)計(jì)和完備的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。
最終,ALPINE臨床研究的結(jié)果,也完全驗(yàn)證了百濟(jì)神州當(dāng)初的預(yù)判:澤布替尼在治療效果和安全性等主要核心指標(biāo)上,都顯著優(yōu)于競(jìng)品伊布替尼,是實(shí)至名歸的“同類最佳”。
而今年,正是澤布替尼自內(nèi)部立項(xiàng)以來(lái),走過(guò)的整整第十個(gè)年頭。
成為“重磅炸彈”藥物
在百濟(jì)神州陸續(xù)發(fā)布與澤布替尼頭對(duì)頭優(yōu)效研究數(shù)據(jù)的同時(shí),美國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的臨床治療格局,也正在發(fā)生深刻的變化,這為澤布替尼未來(lái)的商業(yè)化進(jìn)程打開(kāi)了巨大的想象空間。
2022年,美國(guó)CLL/ SLL的NCCN指南更新,澤布替尼作為無(wú)del(17p)/TP53突變CLL/SLL初治患者的首選治療方案之一,獲得NCCN指南最高級(jí)別推薦,其類別由“category 2A”升級(jí)為“category 1”,臨床地位顯著上升。
與此同時(shí),BTK抑制劑市場(chǎng)的主要競(jìng)品伊布替尼,則由于安全性問(wèn)題,由首選治療方案降級(jí)為其他推薦方案。
一進(jìn)一退,這意味著在CLL/SLL這個(gè)BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模最大的適應(yīng)癥上,澤布替尼有望取代伊布替尼,成為美國(guó)市場(chǎng)的一線首選治療方案,也意味著巨大的市場(chǎng)空間正在緩緩開(kāi)啟。
2022年前三季度,澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球銷(xiāo)售額3.89億美元,這個(gè)數(shù)據(jù)距離年銷(xiāo)售額10億美元的“重磅炸彈”標(biāo)準(zhǔn)還有一些距離,但是要注意到,這個(gè)銷(xiāo)售業(yè)績(jī),是在美國(guó)市場(chǎng)的CLL/SLL這個(gè)主要的適應(yīng)癥還未獲批的前提下取得的。
2022年2月22日,百濟(jì)神州已經(jīng)向美國(guó)FDA提交澤布替尼用于治療CLL/SLL患者的新適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)(sNDA),目前最新的目標(biāo)決議日期是2023年1月。
此次ALPINE研究的終期分析結(jié)果,為澤布替尼在CLL/SLL適應(yīng)癥的治療效果提供了最高級(jí)別的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù),優(yōu)異的臨床研究數(shù)據(jù),將大幅提高澤布替尼在CLL/SLL適應(yīng)癥獲批的可能性。
CLL是美國(guó)成人最常見(jiàn)的白血病類型,其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國(guó),占白血病新發(fā)病例的25%,2021年美國(guó)新發(fā)CLL病例超2.1萬(wàn)例。
作為治療白血病等血液瘤的主流藥物,美國(guó)BTK抑制劑的市場(chǎng)空間相當(dāng)可觀,2019年至2021年,競(jìng)品伊布替尼銷(xiāo)售額分別為80.85億美元、94.42億美元、97.77億美元,連續(xù)多年位列全球小分子藥物銷(xiāo)售額Top10。
有第三方研究機(jī)構(gòu)測(cè)算,如果CLL/SLL適應(yīng)癥順利獲批,澤布替尼2024年在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售金額就可以突破10億美元,2030年之前將有望達(dá)到30億美元。
如果這個(gè)測(cè)算結(jié)果最終得以實(shí)現(xiàn),澤布替尼將成為百濟(jì)神州發(fā)展路程上的歷史性大品種:第一款在美國(guó)市場(chǎng)成為年銷(xiāo)售額突破10億美元的“重磅炸彈”藥物,這也將是百濟(jì)神州發(fā)展過(guò)程中濃墨重彩的一筆。
此外,美國(guó)市場(chǎng)雖然是澤布替尼的核心市場(chǎng),但絕非唯一市場(chǎng)。
根據(jù)百濟(jì)神州官方最新消息,澤布替尼已在包括美國(guó)、中國(guó)、歐盟、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、和瑞士在內(nèi)的超60個(gè)市場(chǎng)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥,在全球范圍建立了廣泛的臨床開(kāi)發(fā)布局。
可以說(shuō),澤布替尼經(jīng)過(guò)十年的歷程,已經(jīng)為百濟(jì)神州未來(lái)在全球藥品市場(chǎng)的摩天大樓,打下了一根堅(jiān)實(shí)的地基,也為百濟(jì)神州躋身全球Top級(jí)別藥企的宏偉夢(mèng)想,締造了一個(gè)夢(mèng)幻開(kāi)局。
澤布替尼的成功,雄辯地證明了,百濟(jì)神州完全有能力做出與國(guó)際制藥巨頭同場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)甚至戰(zhàn)而勝之的創(chuàng)新藥,同時(shí),也進(jìn)一步論證了百濟(jì)神州長(zhǎng)期貫徹與堅(jiān)持的全球化戰(zhàn)略,是破解創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展困局的關(guān)鍵路徑。
為什么是百濟(jì)神州?
澤布替尼的大放異彩,本質(zhì)上是根植于百濟(jì)神州企業(yè)基因中的國(guó)際化思維與全球化運(yùn)營(yíng)體系的勝利。
回溯到2010年,成立之初的百濟(jì)神州,就將全球化確立為公司的核心戰(zhàn)略,矢志成為具備全球競(jìng)爭(zhēng)力的大型制藥企業(yè),這一高屋建瓴的企業(yè)定位,奠定了百濟(jì)神州后續(xù)一系列成功的戰(zhàn)略基礎(chǔ)。
“全球化”不僅僅是一個(gè)空洞的口號(hào),它體現(xiàn)為在多個(gè)關(guān)鍵戰(zhàn)略抉擇的關(guān)口,百濟(jì)神州表現(xiàn)出的對(duì)于全球醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)律的深刻洞察與前瞻。
以澤布替尼的ALPINE臨床研究為例,作為一項(xiàng)全球多中心臨床試驗(yàn),其規(guī)模之大、時(shí)間之長(zhǎng)、投入之高,都遠(yuǎn)超同時(shí)期行業(yè)的平均水平。
具體來(lái)說(shuō),ALPINE研究共在全球15個(gè)國(guó)家共145個(gè)臨床研究中心入組了652例患者,其中60%患者來(lái)自歐洲,17%在美國(guó),14%在中國(guó),9%在新西蘭和澳大利亞,這種方案設(shè)計(jì)確保了臨床研究的結(jié)果數(shù)據(jù)在不同人種、地域間的多樣性。
要知道,在該研究啟動(dòng)的2018年,相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)并沒(méi)有強(qiáng)調(diào)所謂“臨床入組人群多樣性”這個(gè)概念,因此很多行業(yè)人士當(dāng)時(shí)并不理解百濟(jì)神州此舉的重大意義,甚至有人認(rèn)為進(jìn)行如此高成本、長(zhǎng)周期的全球多中心研究,是一種“燒錢(qián)行為”。
但是放在2022年的今天來(lái)看,“臨床入組人群多樣性”已經(jīng)成了FDA無(wú)比強(qiáng)調(diào)的一個(gè)準(zhǔn)入門(mén)檻,眾多創(chuàng)新藥登陸美國(guó)市場(chǎng)的道路因此而不同程度地受阻,此時(shí)市場(chǎng)才深切體會(huì)到百濟(jì)神州當(dāng)年方案設(shè)計(jì)和選擇的前瞻性。
如果百濟(jì)神州當(dāng)時(shí)選擇更低成本的方案,可能澤布替尼躋身“重磅炸彈”藥物行列的時(shí)間,就要顯著地延后了。
很難說(shuō)百濟(jì)神州當(dāng)時(shí)就準(zhǔn)確預(yù)見(jiàn)了今天的美國(guó)藥品監(jiān)管形勢(shì),但是正確的戰(zhàn)略選擇,毫無(wú)疑問(wèn)得益于百濟(jì)神州對(duì)于全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律的深刻洞察,得益于百濟(jì)神州長(zhǎng)期堅(jiān)持的國(guó)際化思維與全球化研發(fā)與運(yùn)營(yíng)體系。
自 2010 年成立以來(lái),百濟(jì)神州已成為一家全方位一體化的全球性公司,在包括中國(guó)、美國(guó)、歐洲及澳大利亞等全球五大洲擁有超過(guò)9000名員工。
目前,百濟(jì)神州擁有一支超過(guò)3,500人的全球臨床研發(fā)與醫(yī)學(xué)事務(wù)團(tuán)隊(duì),該團(tuán)隊(duì)在超過(guò)45個(gè)國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)了110項(xiàng)臨床試驗(yàn),而其中超過(guò)60%均為全球性多中心的臨床研究,足以體現(xiàn)百濟(jì)全球臨床開(kāi)發(fā)布局的宏圖與雄心。
我們相信,澤布替尼只是一個(gè)開(kāi)始,長(zhǎng)期堅(jiān)持這種全球化研發(fā)與運(yùn)營(yíng)體系的百濟(jì)神州,作為一個(gè)新興的國(guó)際化藥企,已經(jīng)逐步具備深度參與全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的核心能力。
更多更大的可能性,已經(jīng)隱約可見(jiàn)。