加速向前的mRNA技術(shù),與市值單日暴漲124億美金的Moderna

以下文章來源于:氨基觀察,文/黃愷

過去三十年,腫瘤藥物研發(fā)如火如荼,腫瘤治療疫苗的推進(jìn)也從未中斷。只是,相比于前者的高歌猛進(jìn),腫瘤治療疫苗略顯黯淡。


2010年,全球首款腫瘤治療疫苗Provenge,一度在美國獲批上市,但這卻并未成為腫瘤治療疫苗崛起的開端。


相反,Provenge因療效一般、價格昂貴而淡出市場。此后,腫瘤治療疫苗的發(fā)展更是停滯不前,后來者紛紛折戟。


不過,好在隨著mRNA技術(shù)的成熟,腫瘤疫苗有望擺脫失敗,重獲新生。


12月13日,Moderna宣布,其mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥,用于黑色素瘤術(shù)后防復(fù)發(fā)的輔助治療的2b期臨床達(dá)到主要終點(diǎn),可以將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%。


受該消息影響,Moderna股價上演暴力美學(xué),市值單日暴漲124億美金。

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市場較高預(yù)期背后,或許預(yù)示著,正在加速向前的mRNA技術(shù),價值將會得到進(jìn)一步釋放。


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mRNA技術(shù)的今天、明天、未來


mRNA的中文名稱為信使RNA,其核心工作是傳遞信息:在細(xì)胞里,它將基因里的遺傳信息傳遞給蛋白質(zhì)合成工廠,指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。


眾所周知,在我們?nèi)梭w內(nèi),各類蛋白質(zhì)才是能夠左右表象的物質(zhì),例如抗原、激素。


這也意味著,理論上我們可以設(shè)計mRNA藥物或疫苗,讓人體細(xì)胞制造各式各樣的蛋白質(zhì),以起到治療或預(yù)防效果。


所以,制備新冠疫苗,只是mRNA技術(shù)能發(fā)揮作用中的一部分。在新冠疫苗大獲成功之后,mRNA疫苗在其它疾病的預(yù)防中得到廣泛嘗試。


不過,mRNA技術(shù)不僅可以應(yīng)用于預(yù)防疫苗,還有眾多潛在應(yīng)用領(lǐng)域。比如,用于開發(fā)治療性疫苗。


mRNA技術(shù)擁有的諸多優(yōu)點(diǎn),包括快速開發(fā)和制造mRNA藥物的能力,以及mRNA編碼全抗原的能力,使其有希望作為癌癥疫苗的使用。


而許多患者的腫瘤對當(dāng)前的免疫靶向藥物有抗藥性,也為mRNA治療性疫苗創(chuàng)造了新的機(jī)會。


甚至,mRNA技術(shù)不局限于疫苗,更可以用來當(dāng)免疫療法來使用。因為mRNA藥物,理論上也可以產(chǎn)生免疫或免疫調(diào)節(jié)蛋白,例如抗體或細(xì)胞因子,達(dá)到治療效果。


因為mRNA技術(shù)神通廣大,該領(lǐng)域不同選手均在廣泛布局。BioNtech就將其布局概括為今天、明天、未來三個階段:


“今天”對應(yīng)新冠疫苗,“明天”對應(yīng)取代傳統(tǒng)藥物的產(chǎn)品,“未來”的布局,指的是mRNA擴(kuò)展到自身免疫、再生醫(yī)學(xué)等更廣泛的治療領(lǐng)域。


Moderna也不例外,布局版圖頗為遼闊。很顯然,全球mRNA選手,都對該技術(shù)的未來充滿信心。


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理想與現(xiàn)實(shí)的鴻溝


當(dāng)然,眾多藥企的宏偉布局,僅僅只是理想階段,距離成功落地,都還有很長的距離要走。


縱觀技術(shù)發(fā)展史,mRNA技術(shù)依然僅處于發(fā)展早期階段,如果不是新冠疫情的突然來襲,或許mRNA技術(shù)想要成功產(chǎn)業(yè)化落地依然需要很長的時間。


這種情況下,我們將mRNA技術(shù),看成是一個被疫情所催熟的賽道也并不為過。在預(yù)防藥物之外,不管是治療性疫苗,或者是免疫藥物,都或多或少存在一定挑戰(zhàn)。


比如,腫瘤治療性疫苗的研發(fā)挑戰(zhàn)在于兩點(diǎn):如何尋找合適的抗原,以及克服抑制性微環(huán)境。


抗原是癌癥疫苗的核心部件,腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后,會激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。


在理想的情況下,癌癥疫苗所選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞中,并且是癌細(xì)胞存活所必需的,而在正常細(xì)胞中不存在。


但是,想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。一方面,腫瘤相關(guān)抗原是一種自身抗原,因而患者對這些抗原可能已經(jīng)有中樞耐受;另一方面,腫瘤相關(guān)抗原在正常細(xì)胞中也有存在,這就導(dǎo)致在免疫系統(tǒng)受到刺激后,正常細(xì)胞可能也會被誤傷。


在抗原的選擇完成后,如何扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的情況,也是一門學(xué)問。


因為,癌癥疫苗發(fā)揮功能離不開免疫系統(tǒng)的參與,但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統(tǒng)的能力,具有殺傷能力的免疫系統(tǒng)在腫瘤周邊和內(nèi)部的免疫能力會受到極大的抑制。比如,CD8+ T細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制了。


縱觀全球,尚無任何一款產(chǎn)品進(jìn)入臨床3期??梢哉f,目前mRNA技術(shù)在其它領(lǐng)域的嘗試,還只能是藥企的一個遠(yuǎn)期布局。


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Moderna或?qū)⒙氏乳_啟新時代


不過,如今看來,mRNA技術(shù)迎來新突破已經(jīng)越來越近。


種子選手,是Moderna的腫瘤治療疫苗mRNA-4157,一款高端定制化的產(chǎn)品。


其首先對患者的癌癥組織和血液樣本中的癌細(xì)胞進(jìn)行二代測序,找到基因突變的位點(diǎn);


隨后根據(jù)每位患者免疫系統(tǒng)的獨(dú)特特征和癌癥的特定突變,選擇出最能夠激發(fā)人體免疫反應(yīng)的新抗原序列;


最后,創(chuàng)建能夠編碼每種突變的疫苗,并將其加載到單個mRNA分子上。


隨著疫苗注射到患者體內(nèi),mRNA上攜帶的指令就會告訴患者的癌細(xì)胞表達(dá)所選的新表位,這樣患者自身的免疫系統(tǒng),就能夠識別出腫瘤細(xì)胞,并精準(zhǔn)殺滅。


如今來看,這一設(shè)計的效果頗為不錯。


2022年12月13日,Moderna宣布,其mRNA疫苗mRNA-4157聯(lián)合PD-1抑制劑K藥,用于黑色素瘤術(shù)后防復(fù)發(fā)的輔助治療的2b期臨床達(dá)到主要終點(diǎn),可以將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%。


與此同時,Moderna表示,計劃于2023年啟動mRNA-4157的三期臨床,并快速拓展到其他瘤種。


這并不意味著mRNA-4157已經(jīng)成功,但至少證明了一點(diǎn),mRNA技術(shù)正在加速向前。


當(dāng)然,驅(qū)動mRNA技術(shù)向前的選手,不僅是Moderna,還包括BioNtech等海外實(shí)力選手,甚至是國內(nèi)的潛力新星,諸如斯微生物、威斯津、深信生物、藍(lán)鵲生物等。


期待未來在預(yù)防性疫苗,治療性疫苗和免疫療法領(lǐng)域,mRNA技術(shù)能給我們帶來更多驚喜。