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2022年12月13日，武田宣布收購Nimbus旗下的TYK2抑制劑NDI-034858。據(jù)協(xié)議條款，武田將向Nimbus預(yù)付40億美元，年度凈銷售額達(dá)40億美元和50億美元后，分別支付10億美元里程碑付款，總金額最高達(dá)60億美元。該交易預(yù)計(jì)將在2023年上半年完成。
武田以如此高的代價拿下的這款藥物，有何特別之處？
NDI-034858主要用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病患者（俗稱牛皮癬）。11月30日，其IIb期研究也取得了陽性結(jié)果，達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。
銀屑病目前尚未有方法可以治愈，且該病對患者外貌有重大影響，需要長期服藥緩解。國內(nèi)治療方法以小分子治療方案為主，治療效果與生物藥相差甚遠(yuǎn)。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)銀屑病存量患者超過390萬，對應(yīng)治療存在巨大未滿足需求，藥物市場規(guī)模接近700億。
在全球范圍內(nèi)，銀屑病領(lǐng)域也誕生了大量的重磅炸彈，包括：古塞奇尤單抗、司庫奇尤單抗、烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗等。而值得注意的是，首款獲批上市BMS的TYK2單抗更是在其臨床三期擊敗了銀屑病重磅藥阿普斯特，引發(fā)了學(xué)術(shù)界對該靶點(diǎn)的熱烈關(guān)注。
腫瘤領(lǐng)域即便市場廣闊，但不應(yīng)忽視的是，自免領(lǐng)域亦是一座閃閃發(fā)光的金礦。
1、國內(nèi)創(chuàng)新藥企自免分子交易逐漸增加
據(jù)美國自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會（AARDA）的統(tǒng)計(jì)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種自身免疫性疾病，常見的有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、支氣管哮喘等。
大多數(shù)自身免疫性疾病難以治愈，一旦患病，大多數(shù)患者需要長期甚至終身服藥，這也是阿達(dá)木單抗長期位居“藥王”的秘訣之一。并且，部分疾病 (如狼瘡性腎炎) 病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，威脅患者生命安全。自身免疫性疾病已經(jīng)成為除心血管疾病和癌癥外第三大慢性病。
另一面在于：國內(nèi)藥企將自免早期分子License out給海外廠商也越來越多。
2021年3月，海思科將一款臨床前的TYK2抑制劑授予Foresite Capital，獲得首付款6000萬美元及最高1.2億美元的里程碑款。
2022年9月，先聲藥業(yè)將一款臨床前IL-2融合蛋白海外權(quán)益授予歐洲藥企Almirall，總里程碑款高達(dá)4.92億美元
2、中美自免藥物市場規(guī)模差異
2020年，全球銷售額TOP100藥品的合計(jì)銷售規(guī)模約3558億美元，自身免疫及炎癥藥物位列第二（約940億美元，占比26.4%），過去更是誕生了阿達(dá)木單抗（TNF-α）、烏司奴單抗（IL12/23）、依那西普（TNF-α）這些年銷售額超過50億美元的重磅單品。
2019年數(shù)據(jù)顯示：美國自免藥物市場為749億美元，中國為24億美元，中國市場規(guī)模僅為美國3%。
自身免疫性疾病臨床發(fā)病率高，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易誤診漏診。從患者人數(shù)上分析，美國的自免疾病患者大約占總?cè)丝?0%（約5000萬人）；而有不完全統(tǒng)計(jì)顯示，中國自身免疫性疾病患者約有5000-6000萬人，但國內(nèi)實(shí)際患者數(shù)量可能遠(yuǎn)不止這個數(shù)。
至少有兩個方面的原因：風(fēng)濕免疫科資源匱乏、藥物價格過高。
據(jù)中泰證券研報(bào)指出，國內(nèi)的風(fēng)濕免疫科起步較晚，20世紀(jì)80年代才開始建科，科室規(guī)模不一、很多掛靠在其他科室、例如血液病風(fēng)濕科、腎病風(fēng)濕科等，還有相當(dāng)部分的風(fēng)濕病醫(yī)生在其他科室掛職。風(fēng)濕免疫醫(yī)生不足，造成很大量風(fēng)濕病人被漏診、誤診。
相反歐美國家自免患者診療更為規(guī)范，有明確臨床路徑和指南，漏診、誤診比例更低。
阿達(dá)木單抗2010年國內(nèi)獲批上市，卻一直被三生國建的益賽普憑借價格優(yōu)勢壓著打，直到2019年才納入醫(yī)保。
據(jù)醫(yī)藥地理統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年、2021年阿達(dá)木單抗在PDB樣本醫(yī)院市場銷售數(shù)據(jù)出現(xiàn)爆發(fā)式的增長。究其背后原因，答案是阿達(dá)木單抗降價83%進(jìn)入醫(yī)保，并且3家生物類似藥跑步入場，促使了銷量的暴漲。
從下圖各個近年新批的自免藥物年治療費(fèi)用審視，大部分均價格不菲，由于要長時間乃至終生用藥，依舊給患者帶來不小的負(fù)擔(dān)。
3、國內(nèi)有潛力的重磅單品
● 康方生物 AK-101：一款靶向IL-12/IL-23的單抗，主要在研適應(yīng)癥包括銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎，目前進(jìn)度最快的適應(yīng)癥為中重度銀屑病。
AK-101是和強(qiáng)生的烏司奴單抗（Stelara）同靶點(diǎn)的藥物，烏司奴單抗在2009年獲批，2019年全球銷售額64億美元，是2019年全球治療自身免疫性疾病的第三大暢銷藥。而從康方目前已有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看，AK101顯示出比Stelara療效更優(yōu)的潛力。
而AK-101也是目前唯一處于臨床階段的靶向IL-12/IL-23的單抗藥物，潛力巨大。
● 康諾亞 CM310：CM310是首個國產(chǎn)、全球第二款I(lǐng)L-4Rα單抗，目前已公布治療AD及鼻竇炎伴鼻息肉兩個適應(yīng)癥的II期臨床數(shù)據(jù)，安全性良好，療效具備優(yōu)于度普利尤單抗?jié)摿Α?/span>
賽諾菲的度普利尤單抗已經(jīng)成功驗(yàn)證IL-4Rα靶點(diǎn)在2型過敏性疾病中的市場空間及放量曲線，2017-2020年的銷售收入分別為2億、9億、23億、40億美元。其在中國于2020年6月獲批，當(dāng)年在中國銷量便有1370萬美元。
2021年3月，康諾亞將CM310不包括港澳臺在內(nèi)的中國地區(qū)針對呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)行開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益授予石藥集團(tuán)。
● 榮昌生物 泰它西普：泰它西普是繼貝利木單抗后為數(shù)不多獲批系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥的創(chuàng)新藥物，于國內(nèi)2021年3月獲批，當(dāng)年銷售額為4730萬元。
除系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）以外，榮昌生物正在開展其他6種未被充分滿足臨床需求的難治性自免疾病的臨床試驗(yàn)，包括IgA腎炎、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥等。
目前，泰它西普正在海外進(jìn)行SLE、IgA腎炎的三期臨床，同時在近期重癥肌無力適應(yīng)癥獲得了FDA授予的孤兒藥資格，一旦海外臨床中期數(shù)據(jù)優(yōu)良，那么可以預(yù)見一個巨大的License out交易。
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結(jié)語：隨著國內(nèi)藥企License out頻頻、商業(yè)化進(jìn)展加速消息日益密集，頭部創(chuàng)新藥企的春天，似乎已經(jīng)越來越近了。
