以下文章來源于：瞪羚社，作者：Kris
繼抗體偶聯(lián)藥物（ADC）爆火后，全球雙抗市場日益升溫。2022年下半年，6月中生制藥擬10.8億元收購雙抗研發(fā)Biotech公司F-star；7月，阿斯利康以1億美元預付款、額外8.05億美元里程碑付款及3.6億美元商業(yè)化付款的條款收購TeneoTwo并獲得CD19/CD3雙抗管線；10月，施貴寶以超過15.6億美元的總包引進Agenus還在臨床前的TIGIT雙抗。
國內(nèi)，越來越多的藥企入局雙抗，大量管線也將進入臨床。市場已然有聲音質(zhì)疑雙抗可能會步PD-1的“后塵”，但必須看到的是：一定會有Biotech憑借這波浪潮升級為Biopharma。西南證券數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)已有超過30家藥企涉及雙抗的研發(fā)，合計約300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物已超100款。其中，企業(yè)聚焦的靶點又以“CD3+X”、“PD（L）-1+X”為主，適應癥同樣聚焦在腫瘤領域。
（圖片來源：醫(yī)藥筆記）
據(jù)中銀醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示：全球2020年雙抗交易迎來爆發(fā)，交易事件達到21起，僅交易首付款就已經(jīng)達到9.5億美元規(guī)模。而在2021年，國產(chǎn)雙抗領域發(fā)生7款合作或交易，創(chuàng)下了歷史新高。
以2022年已經(jīng)達成的國內(nèi)License out交易為例，國內(nèi)藥企授出管線階段以早期為主，例如：
● 和鉑醫(yī)藥將臨床前管線CLDN18.2/CD3雙抗HBM7022授予阿斯利康，獲得2500萬美元的首付款、最高達3.25億美元的里程碑付及銷售分成；● 澤璟制藥將臨床前管線PD-L1/TGF-β雙抗大中華區(qū)權(quán)益授予開拓藥業(yè)，獲得首付款400萬美元，里程碑付款合計1900萬美元及銷售分成。2022年11月，翰森制藥引進普米斯臨床前EGFR/cMet雙抗，向普米斯支付了5000萬元人民幣的首付款及未來高達14.18億元人民幣后續(xù)里程碑款項。可以預判，未來國內(nèi)藥企的后期雙抗管線，一定能像榮昌將ADC授予西雅圖基因一樣賣個好價錢（26億美金總包），乃至刷新授權(quán)記錄。
2022年是全球雙抗獲批上市的爆發(fā)之年。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，截至目前今年已有4款雙抗獲批上市，分別為羅氏的VEGF-A/ANG-2雙抗和CD3/CD20雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗、強生的BCMA/CD3雙抗。除此之外，今年艾伯維的CD3/CD20雙抗在10月向FDA提交上市申請，如果審批順利，2023年我們或許能夠看到全球?qū)⒂?款CD3/CD20的雙抗產(chǎn)品在市。2022年獲批上市的雙抗數(shù)量，等于過去10年，這意味著全球雙抗管線正在迎來兌現(xiàn)期。
在2022年以前獲批商業(yè)化的4款雙抗中，首款上市產(chǎn)品是Trion Pharma/費森尤斯研發(fā)的CD3/EpCAM雙抗，但上市后年銷售額均不超過500萬美元。該雙抗產(chǎn)品銷售慘淡的背后有幾大原因：1）適應癥為惡性腹水，昂貴的價格相比傳統(tǒng)插管引流并無競爭力，淪為輔助用藥；2）鼠源抗體雜交而成，免疫原性強，副作用大；該產(chǎn)品在2017年退市。
銷量第一的雙抗產(chǎn)品則是羅氏的艾米珠單抗（Hemlibra），雖然作為第三個雙抗獲批但卻是首個非腫瘤治療雙抗，其作為常規(guī)預防手段預防或減少成人和兒童A型血友病患者（伴有或不伴有Ⅷ因子抑制物）的出血事件。2021年艾米珠單抗銷售額為30.22億瑞士法郎（34.14億美元），較2020年同比增長41.0%，成為首個雙抗藥物的重磅炸彈。
不難預見，雙抗具備重磅炸彈藥物的潛質(zhì)。回看國內(nèi)，國內(nèi)雙抗的銷售開局亦出現(xiàn)了良好的勢頭。
全球第二款安進的CD3/CD19雙抗（貝林妥歐單抗）國內(nèi)權(quán)益授權(quán)予百濟神州，于2021年8月正式商業(yè)化。2022年上半年，百濟神州的安進授權(quán)產(chǎn)品在國內(nèi)的銷售額為3.84億元，上年同期中國市場銷售額總計1.15億元，同比增長234%（涵蓋貝林妥歐單抗收入）。另外，首個商業(yè)化國產(chǎn)雙抗——康方生物PD-1/CTLA-4雙抗銷售開局強勁，管理層預期上市后12個月的銷售目標是10億人民幣，未來2-3年在國內(nèi)有望達到30億人民幣的銷售峰值。
3、國內(nèi)雙抗領軍企業(yè)核心單品已展現(xiàn)出很強潛力目前，國內(nèi)已經(jīng)有多款雙抗藥物處于臨床三期階段及商業(yè)化階段，包括信達生物的PD-1/PD-L1雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗和PD-1/VEGFA雙抗、康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗和HER2雙抗。
已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，部分國產(chǎn)廠商的雙抗效果不僅優(yōu)于現(xiàn)有的靶向治療方案，還展現(xiàn)出了相較于單抗聯(lián)合用藥更優(yōu)的優(yōu)異療效與安全性。
康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046已經(jīng)在今年三月完成了首個臨床三期（非小細胞肺癌）的中期分析（無進展生存期mPFS達到終點），原本預計在上半年報產(chǎn)；由于PD-1類藥物數(shù)量較多，所以CDE要求其補充OS數(shù)據(jù)分析確證藥物的臨床獲益情況，導致申報延后至2023年上半年。
不過，KN046已經(jīng)在2021年ASCO公布二期臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出更顯著的安全性和療效。在81例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為50.6%；中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月，中位總生存期（OS）尚未達到；12個月和15個月的生存率（OS率）均為74.9%。
相比K藥而言，KN046的客觀緩解率顯著優(yōu)勝，但中位無進展生存期略低，但在腫瘤核心獲益的OS相關指標上，KN046優(yōu)勢明顯。對于PDL1>=1%的患者，整體預計KN046的中位OS會達到約25個月，K藥中位OS為16.7個月。
但值得注意的是，該試驗納入的是VI期轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，患者基線上預計較差（國內(nèi)PD-1試驗納入大部分為三期患者），在ORR和mPFS相當?shù)那闆r下能獲得mOS獲益，實屬不易。
安全性方面，三級以上不良反應發(fā)生率，KN046為25.3%，K藥為39%；在安全性明顯好于K藥的情況下，可以順推KN046安全性亦好于PD-1和CTLA-4聯(lián)合用藥。
康方生物已經(jīng)獲批二線宮頸癌的PD-1/CTLA-4雙抗AK-104，目前正在進行一線宮頸癌的大三期臨床研究（已完成了445例患者入組），預計2023年底或2024年初即可提交注冊，且管理層透露其在CPS小于1（免疫治療效果不佳）的患者治療中展現(xiàn)出了顯著優(yōu)于K藥的療效。
據(jù)數(shù)據(jù)披露，AK-104的在晚期宮頸癌全人群（不管PD-L1陽性，還是陰性）ORR為33.0%，完全緩解（CR）率達到12%，中位OS為17.51個月。而K藥的ORR為12.2%，中位OS為9.4個月。（目前海外僅批了K藥為晚期宮頸癌患者治療）
宮頸癌僅僅是AK-104的開胃小菜，目前AK-104還開展了一項為胃癌的三期研究（610入組患者，目前完成90%）。在一項已經(jīng)公布在ASCO的AK-104聯(lián)合化療一線治療胃癌的Ib/II臨床數(shù)據(jù)顯示：在PD-L1 CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS（總生存期）分別為17.41個月和14.65個月。另外，在CPS≥5的患者人群中，中位OS為20.4個月，遠高于PD-1信迪利單抗的15.2個月。
結(jié)語：錯過了PD-1的那波大浪潮，就不要再忽視雙抗、ADC等新型藥物帶來的迭代性機會。
