以下文章來源于:氨基觀察,文/朱來
在BD方面,恒瑞醫(yī)藥終于等來了好消息。
11月9日,瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑獲NMPA批準(zhǔn)上市,用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。
恒瑞醫(yī)藥擁有該P(yáng)I3Kδ抑制劑中國地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益,因此是最大的受益者。
不過,恒瑞醫(yī)藥或許還沒到徹底舒氣的時(shí)候。
在海外,PI3Kδ抑制劑的處境并不好過。因?yàn)闊o法帶來總生存期優(yōu)勢,今年以來FDA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷縮緊:
先是對PI3Kδ抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說不,后又對已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應(yīng)癥價(jià)值給予否定。
這種情況下,國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑的表現(xiàn)將會如何呢?
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恒瑞最早的BD之一
從時(shí)間節(jié)點(diǎn)來看,PI3Kδ抑制劑稱得上是恒瑞醫(yī)藥發(fā)力BD的標(biāo)志之一。
早在去年2月8日,恒瑞醫(yī)藥就以入股的形式,獲得了瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑YY-20394,中國地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益
這筆交易對于當(dāng)時(shí)的恒瑞醫(yī)藥來說,已經(jīng)是“大手筆”:入股資金為2000萬美元,并且后續(xù)還需要承擔(dān)不菲的兩項(xiàng)費(fèi)用。
一項(xiàng)為研發(fā)費(fèi)用。YY-20394在被恒瑞醫(yī)藥引進(jìn)之后開展的臨床,恒瑞醫(yī)藥需要支付50%的研發(fā)費(fèi)用。
另一項(xiàng)為里程碑款:YY-20394每獲批一項(xiàng)適應(yīng)癥,恒瑞醫(yī)藥需要支付1000萬元里程碑款,總計(jì)不超過3000萬元。
在BD領(lǐng)域出手并不多的恒瑞醫(yī)藥,愿意“重金”引進(jìn)YY-20394也不奇怪。
PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個(gè)細(xì)胞過程,包括代謝、運(yùn)動(dòng)、增殖、生長和存活,其異常激活會為癌細(xì)胞提供便利,幾乎介導(dǎo)了50%惡性腫瘤的發(fā)生。
因而,切斷這一信號通路來控制癌癥發(fā)生,成了理想的癌癥治療靶點(diǎn),且具有可觀的想象空間。一方面,PI3Kδ抑制劑可直接作用于淋巴瘤細(xì)胞,抑制 Akt 磷酸化,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;
另一方面,其亦可通過影響腫瘤免疫環(huán)境,降低Treg細(xì)胞功能,增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性,從而殺死實(shí)體瘤細(xì)胞。
基于此,海外藥企的研發(fā)如火如荼,國內(nèi)入局者也不少,包括瓔黎藥業(yè)、石藥集團(tuán)、正大天晴、信達(dá)生物、圣和藥業(yè)、和記黃埔等。
在這一背景下,尚未在該領(lǐng)域布局的恒瑞醫(yī)藥,引進(jìn)一款PI3Kδ抑制劑自然在情理之中。
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勝算較大的“賭局”
就當(dāng)時(shí)來說,恒瑞醫(yī)藥這筆引進(jìn)的勝算或許并不小。
雖然YY-20394最早的臨床進(jìn)度,僅處于2期階段,但PI3K靶點(diǎn)的可成藥性已經(jīng)過充分的驗(yàn)證。
早在1988年,科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了PI3K信號通路,隨后通過數(shù)十年的研究,對于PI3K所調(diào)控信號通路的機(jī)制已經(jīng)很清晰。
并且,海外眾多藥企,已經(jīng)用“扎實(shí)”的數(shù)據(jù),驗(yàn)證了PI3Kδ抑制劑具有較好的客觀緩解率。
2014年,吉利德的PI3Kδ抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華,治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血?。≧-CLL)三期臨床結(jié)果出爐:
Idelalisib組的ORR(客觀緩解率)為81%,安慰劑組僅為13%,這意味著十個(gè)患者中八個(gè)都能出現(xiàn)腫瘤縮小,而在安慰劑組僅有一名患者出現(xiàn)反應(yīng)。
基于這一優(yōu)異的表現(xiàn)idelalisib率先上市,成為全球首個(gè)PI3Kδ抑制劑。
不僅是idelalisib,如下圖所示,另外幾款PI3Kδ抑制劑,在客觀緩解率和無進(jìn)展生存期上的表現(xiàn)也堪稱亮眼。Duvelisib獲批上市的適應(yīng)癥中,客觀緩解率也是高達(dá)78%。
事后來看,YY-20394的客觀緩解率,也沒有讓恒瑞醫(yī)藥失望。
在2022年公布的YY-20394治療R/R FL患者,的中國II期臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)中顯示 :總緩解率(ORR)為79.8%,疾病控制率(DCR)為96.6%,12個(gè)月總生存(OS)率為91.4%。
從臨床數(shù)據(jù)來看,YY-20394似乎不比海外產(chǎn)品差。也正是基于較高的緩解率和控制率數(shù)據(jù),YY-20394被加速審批上市。
這一結(jié)果,無疑宣示著,恒瑞醫(yī)藥“賭對了”。張連山表示:該產(chǎn)品的上市不僅可以進(jìn)一步豐富恒瑞醫(yī)藥的血液腫瘤產(chǎn)品管線,也可與公司現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用探索。
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盲盒只開了一半
不過,嚴(yán)格意義上,恒瑞醫(yī)藥的PI3Kδ抑制劑盲盒,還只開了一半。
客觀緩解率數(shù)據(jù)與總生存期獲益情況并不完全對等,所以只是“替代標(biāo)準(zhǔn)”。過去的經(jīng)驗(yàn)告訴我們,“替代標(biāo)準(zhǔn)”不一定靠譜。部分PI3Kδ抑制劑,就不能延長患者的生存期。
今年9月23日,F(xiàn)DA召開的腫瘤藥物咨詢會,便因此以壓倒性的投票數(shù)據(jù),反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)。
原因在于,Duvelisib遭遇OS數(shù)據(jù)不佳的困境。在名為DUO的臨床試驗(yàn)中,使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個(gè)月,使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個(gè)月。治療組生存獲益情況還不如對照組,這顯然有點(diǎn)拉垮。
看到這里,你或許會感到疑惑,為什么PI3Kδ抑制劑客觀緩解率超高,卻沒能延長患者生存期呢?
答案或許是,火力太猛。
由于PI3K在細(xì)胞中廣泛存在,要想達(dá)到抑制腫瘤的效果,就需要加大藥物劑量。但與此同時(shí),大劑量地對PI3K一刀切,勢必會影響到其他細(xì)胞的正常作用,帶來嚴(yán)重的副作用。
可以看到,Duvelisib組不良事件發(fā)生率高達(dá)15%,而Ofatumumab僅為3%。也就是說,Duvelisib對抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數(shù),腫瘤消失了患者的身體也垮了。
顯然,這并非一款優(yōu)秀抗腫瘤藥物所具備的特點(diǎn),也是如此,F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會的投票結(jié)果,以壓倒性的數(shù)據(jù)反對Duvelisib獲批的適應(yīng)癥繼續(xù)上市。
這不僅是Duvelisib的困境,也是大部分PI3Kδ抑制劑面臨的困擾。基于此,今年以來FDA對于PI3Kδ抑制劑的態(tài)度不斷縮緊。
回到國內(nèi)來說,國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑也要面對這些問題。比如,YY-20394在獲得優(yōu)先審批之后,還需要繼續(xù)臨床以證明藥效,如果OS數(shù)據(jù)不及預(yù)期,那么或許就會重蹈覆轍。
那么,國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑,會避免這一尷尬嗎?