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2022年11月9日，NMPA官網(wǎng)顯示，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序，附條件批準(zhǔn)上海瓔黎藥業(yè)有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥林普利塞片上市，適用于既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。林普利塞作為高選擇性PI3Kδ抑制劑，歷經(jīng)了近十年的研發(fā)路。研究數(shù)據(jù)顯示，林普利塞的高選擇性體現(xiàn)在其對(duì)PI3Kδ的選擇較其他三種亞型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）選擇倍數(shù)均大于30，進(jìn)而有助于降低因抑制其他亞基而易出現(xiàn)的高血糖、高血壓及腹瀉等不良反應(yīng)。作為人類癌癥中最常被激活的信號(hào)通路之一，PI3K通路幾乎介導(dǎo)了50%惡性腫瘤的發(fā)生。不論是用于聯(lián)合用藥還是單獨(dú)管線開發(fā)，PI3K靶點(diǎn)抑制劑一直吸引著各大制藥公司的關(guān)注。但是近幾年來(lái)，靶向PI3K的藥物暴露出越來(lái)越多的安全性問(wèn)題，有限的幾個(gè)已獲批藥物都遭遇了因安全性問(wèn)題引發(fā)的退市或者放棄上市申請(qǐng)，給這個(gè)靶點(diǎn)的發(fā)展前景蒙上了一層陰影。2014年7月，吉利德的Zydelig獲批上市，一舉成為全球首個(gè)成功上市的PI3Kδ抑制劑，但是這款藥物上市時(shí)就攜帶有4項(xiàng)黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問(wèn)題在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。2016年3月，Zydelig在臨床研究中出現(xiàn)感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查。吉利德隨后宣布暫停了Zydelig的所有臨床研究，表示不再尋求將Zydelig開發(fā)成血液腫瘤的一線療法。2022年年1月14日，吉利德自愿撤回Zydelig治療FL和SLL的適應(yīng)癥，這款藥物基本等同于撤市。
拜耳的Copanlisib是一款PI3Kα/δ抑制劑，于2017年9月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市。2022年，拜耳分別撤回Copanlisib在歐盟和中國(guó)的兩項(xiàng)適應(yīng)證上市申請(qǐng)。2018年，Secura的PI3K抑制劑Duvelisib獲FDA完全批準(zhǔn)，用于治療已經(jīng)接受過(guò)至少兩次前期療法的復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL成年患者，也獲得了三線治療濾泡性淋巴癌的加速批準(zhǔn)。為了評(píng)估Duvelisib的長(zhǎng)期安全性，F(xiàn)DA要求生廠商Secura提交臨床試驗(yàn)最后五年的生存時(shí)間結(jié)果，稱為DUO實(shí)驗(yàn)。結(jié)果DUO實(shí)驗(yàn)結(jié)果讓人大吃一驚：在DUO實(shí)驗(yàn)進(jìn)行三線或后線治療的患者中，Duvelisib組有13名患者（14%）死于副作用。2022年9月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以8:4的投票結(jié)果，反對(duì)批準(zhǔn)Duvelisib三線治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的適應(yīng)證。這幾乎等同于建議Duvelisib退出美國(guó)市場(chǎng)。由于PI3K靶點(diǎn)藥物長(zhǎng)久以來(lái)的副作用及安全性影響，在2022年4月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以16票同意，0票反對(duì)，1票棄權(quán)的結(jié)果，同意對(duì)PI3K藥物的開發(fā)審批框架進(jìn)行重新規(guī)劃。所謂“重新規(guī)劃”，本質(zhì)是對(duì)PI3K藥物的監(jiān)管增強(qiáng)，主要包括三個(gè)改變：首先，提倡最好是在早期隨機(jī)試驗(yàn)中通過(guò)穩(wěn)健的劑量探索進(jìn)行仔細(xì)的劑量選擇（包括已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物）；其次，避免將單臂試驗(yàn)作為監(jiān)管策略，轉(zhuǎn)而采用隨機(jī)試驗(yàn)；最后，全面收集和分析OS數(shù)據(jù)，以評(píng)估藥物對(duì)這個(gè)“最終安全終點(diǎn)”的影響。監(jiān)管環(huán)境的收緊，也讓多家準(zhǔn)備上市的PI3K藥物遭遇挫折。
僅僅在2022年，就有包括Incyte公司、MEI Pharma公司、TG Therapeutics等三家公司的PI3K藥物被FDA拒絕上市或者主動(dòng)放棄上市申請(qǐng)。
此次在中國(guó)獲批的林普利塞，大概率是近期全球范圍內(nèi)唯一上市的PI3K抑制劑藥物。
根據(jù)公開報(bào)道的數(shù)據(jù)，林普利塞顯示出良好的安全性，其不良反應(yīng)大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)（83.9%），最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)血液學(xué)毒性（>5%）均為化療常規(guī)血液學(xué)毒性，而常見的胃腸道不良反應(yīng)和特別關(guān)注的肝毒性等副作用，其發(fā)生率均低于同靶點(diǎn)藥物文獻(xiàn)報(bào)道。2021年2月，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，瓔黎藥業(yè)授予恒瑞醫(yī)藥針對(duì)林普利塞在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。
