當降糖藥成為瘋狂減肥藥

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譚卓曌丨撰文

王晨丨編輯

跨國公司諾和諾德沒有想到,它旗下一款2型糖尿病用藥——司美格魯肽,卻在中國減肥市場受到了瘋狂的追捧。

司美格魯肽,商品名諾和泰,屬于近期研發(fā)的胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑周制劑,通過激活GLP-1受體,以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌,抑制胰高糖素分泌,從而達到降低血糖的作用。其半衰期約為1周,因此每次注射后療效可以維持一周。由于還能夠延緩胃排空,司美格魯肽通過中樞性的食欲抑制減少進食量,因此在2型糖尿病患者的應用過程當中,也發(fā)現(xiàn)了其顯著的減重作用。

“每周打一針,一個月瘦四五斤不在話下?!边@種口口相傳的“活”廣告,因為親身示范、立竿見影,迅速在減重人群中形成了轟動效應。無論是什么樣的聚會、群聊,話題只要一轉(zhuǎn)至減肥,司美格魯肽絕不會缺席。只要好心人在群里提了一嘴“我有貨”,他的微信在一分鐘之內(nèi)會響起好幾個驗證通過通知。

司美格魯肽儼然一款網(wǎng)紅醫(yī)美產(chǎn)品——沒有人在乎它的副作用會有什么,也沒有人在乎它是自費還是醫(yī)保,所有人在乎的都是它所謂神奇的減重效果。幾乎是一夜之間,社交平臺上“曬體重”的年輕人越來越多,她們分享著自己的節(jié)食減肥經(jīng)歷,把各個產(chǎn)品依次打上“不管用”“沒效果”“掉秤太猛”的標簽,介紹到司美格魯肽,總免不了說上一句“神奇”。

年輕的姑娘們擠進醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,不管胖的瘦的,只為了求一支司美格魯肽。這讓苦于藥占比、醫(yī)保飛檢的上海某家三甲醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的醫(yī)生犯愁。每天,都至少有三四個受社交媒體“種草”影響,慕名而來的患者,她們主訴自己有糖尿病,點名要司美格魯肽。

這位醫(yī)生所在醫(yī)院,6月一個月才開出100多支司美格魯肽,如今已經(jīng)攀升到1500-2000支——這是上海大部分三甲醫(yī)院司美格魯肽平均銷量。

2021年6月4日,美國FDA批準規(guī)格為2.4毫克的司美格魯肽用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。不過在中國,司美格魯肽目前獲批的適應癥僅為2型糖尿病。

這并不影響它在減重人群中的神話地位。2021年4月,司美格魯肽在國內(nèi)上市之后,其銷量就拉出了一條漂亮上升線——半年左右,銷售額便高達3.22億元人民幣。

這也讓天天跑醫(yī)生辦公室、苦于產(chǎn)品營銷的醫(yī)藥代表們頗為意外,這種藥根本不愁賣,有多少貨就能賣多少,直接跳過醫(yī)生教育、市場推廣,幾乎“一上架就售空”。他們甚至發(fā)出了“司美格魯肽可能是近幾年最好的一個產(chǎn)品”的感慨。

“一支難求”的現(xiàn)狀下,前來找醫(yī)藥代表們配司美格魯肽的醫(yī)生不少。一位醫(yī)藥代表透露,自己已經(jīng)幫五六十個醫(yī)生配藥。這些醫(yī)生來自各個科室,有的是自己打,有的則受親朋好友之托。

“現(xiàn)在不管胖的、不胖的,都來找我要司美格魯肽。”這讓一名內(nèi)分泌科主任很為難,“司美格魯肽在國內(nèi)的銷量,2/3以上都用于減肥,并非糖尿病?!彼辉購娬{(diào)這種藥物用于治療肥胖是在打擦邊球,但也承認它的確有減重效果。

以至于今年8月份開始,上海各大醫(yī)院陸續(xù)出現(xiàn)了斷貨。就連醫(yī)藥代表們都吃驚,他們堅信司美格魯肽在治療糖尿病上是一個好產(chǎn)品——但從未想過它會斷貨,而且斷得如此之快。

一些醫(yī)院已經(jīng)限制供應司美格魯肽,“有的醫(yī)院現(xiàn)在開藥的門檻很高,必須要主任醫(yī)師門診、專家門診才能開。有的只有特需門診才允許開。”一位上海大三甲內(nèi)分泌科醫(yī)生透露。

諾和諾德不得不在聲明中寫道:“司美格魯肽的需求已經(jīng)超過了之前預估的市場需求?!痹趯崿F(xiàn)全面恢復所有劑量供應承諾同時,諾和諾德停止了這款藥物的院外市場供應。

一位知情人稱,諾和諾德當時投放中國市場的銷量,是根據(jù)糖尿病的容量來預估的,并沒有算上醫(yī)美這一塊需求。誰也沒有預料到,一下子,藥店賣斷貨了?,F(xiàn)在諾和諾德也只能保證供應一些大的醫(yī)院,沒有辦法全面供應整個市場。

“我們想把這個藥留給糖尿病患者,而不是用于減肥?!痹诠┴浘o張的情況下,一些醫(yī)藥代表不得不跟醫(yī)生建議,盡量把藥留給復診病人,新病人可以用日制劑或口服藥。

有專家理性地點出了司美格魯肽的“瘋賣神話”是暫時的,“GLP-1RA這一大類藥物,理論上來說風頭已經(jīng)過完了,只是司美格魯肽趕上了這個風頭的最后一波浪潮?!?/strong>

畢竟,諾和諾德的“勁敵”——禮來將攜減重效果更好的GLP-1/GIP雙受體激動劑——替西帕肽歸來,而各大跨國藥企,一些勢頭正足的biotech公司更是在加緊GLP-1/GIP/GCCR三受體激動劑的研制。

新一輪的血雨腥風將至,而這一次,贏的市場主角估計將不再是司美格魯肽。

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競爭對手的消失

踩在“超適應癥用藥”鋼絲繩上的司美格魯肽,在國內(nèi)走紅得有點“名不正言不順”,但它確實又有底氣。

美國FDA批準了6種減肥藥物,分別為羅氏的氯卡色林、芬特明-托吡酯復方制劑、納曲酮-安非他酮復方制劑和奧利司他,以及諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽。

由于成癮性和副作用問題,前三款藥物已經(jīng)“黯然離場”。能與司美格魯肽正面廝殺的只有兩款藥物——奧利司他和利拉魯肽,這兩款藥物上市時間都早于司美格魯肽。但司美格魯肽是憑實力后來居上。

奧利司他是目前中國獲批上市的唯一減肥藥,但它的減肥效果并不是特別理想,副作用很明顯。服用后可能會出現(xiàn)油性斑點(便)、帶便性胃腸排氣、大便緊急感、大便次數(shù)增多,甚至大便失禁。2013年3月,國家不良反應監(jiān)測中心發(fā)布《藥品不良反應信息通報》,要求關(guān)注減肥藥奧利司他的安全性問題。

作為同門師兄的利拉魯肽在降糖、減重效果上都不敵司美格魯肽。另外,利拉魯肽是日制劑,需要每天注射。司美格魯肽注射液為周制劑,一周只需要注射一次,使用更加方便。

司美格魯肽還有一個隱秘的競爭對手——糖王“度拉糖肽”。

GLP-1受體激動劑的出現(xiàn),被業(yè)內(nèi)認為是革命性的降糖藥產(chǎn)品。除了降糖效果強、低血糖風險低之外,GLP-1受體激動劑還有減肥效果。

這一領(lǐng)域的藥物市場是一個“三分天下”的格局——諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽以及禮來的度拉糖肽輪番爭搶“世界第一”。盡管度拉糖肽的減重效果,并不像司美格魯肽一樣獲得美國FDA官方認證,但這并不妨礙“民間”偷偷將它用于減重。肥胖患者使用治療糖尿病的司美格魯肽、度拉糖肽,已是公開的秘密。

同樣是一周注射一針,為何度拉糖肽沒有成為現(xiàn)象級瘋搶對象?

據(jù)一位醫(yī)藥代表提供的數(shù)據(jù),8月份,度拉糖肽在上海所有降糖藥銷量中占比是11.8%,諾和的兩款藥物中,利拉魯肽的占比是13%,司美格魯肽的占比高達27%。在他印象里,度拉糖肽進院之后,直接把利拉魯肽按在地上打。今年風水輪回轉(zhuǎn),“司美格魯肽進院后,把度拉糖肽的患者搶走了?!?/span>

這看似是一個新藥出來追著另外一個舊藥打的老套故事。一位受訪醫(yī)生卻認為在它爆紅的背后還有著深層次的原因。正如明星一夜爆紅一樣,有好的產(chǎn)品,也要有推廣媒介。度拉糖肽2019年在中國獲批上市的時候,小紅書和抖音剛剛起步。后來居上的司美格魯肽恰好踩在了社交媒介爆紅的風口上,風云際會造成了如今現(xiàn)象級的局面。

不過,司美格魯肽的爆紅絕非這么簡單。

-02-

巧妙的市場策略

由于在3期頭對頭優(yōu)效試驗中打敗了度拉糖肽,在公眾的認知中,司美格魯肽降糖減重療效更優(yōu)。

但上海某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生提出了不一樣的看法。他認為,司美格魯肽和度拉糖肽的競爭游戲,是在玩田忌賽馬。而諾和諾德在設計頭對頭試驗時,是“極為聰明的”。

為了解決人群耐受性的問題,司美格魯肽和度拉糖肽分別有一個起始劑量,0.25毫克和0.75毫克。在臨床常用的維持劑量上,司美格魯肽有三個注射劑量梯度,0.5毫克、1.0毫克和2.4毫克(國內(nèi)未獲批),度拉糖肽同樣也有“小中大”三種注射劑量,1.5毫克、3.0毫克和4.5毫克(后兩者的規(guī)格在國內(nèi)均未獲得批準)。

“在實驗設計的時候,司美格魯肽是拿0.5毫克的維持劑量去和度拉糖肽的起始劑量0.75毫克做頭對頭比較;再拿1.0毫克的較大維持劑量和度拉糖肽較小的維持劑量去比較。這本身沒有可比性?!彼麖娬{(diào)。

大眾也不管什么劑量,只會關(guān)心最后宣傳通報里的一個結(jié)果。一旦看到劑量的絕對值,0.5毫克比0.75毫克小,且效果好,就斷定司美格魯肽效果好。其實不然,0.5毫克的司美格魯肽真正競爭對手應該是1.5毫克的度拉糖肽。

在他看來,GLP-1受體激動劑產(chǎn)品的療效和安全性大同小異,無論是度拉糖肽還是司美格魯肽用來減肥,都在打擦邊球。司美格魯肽的絕對優(yōu)勢在于“劑量梯度的調(diào)整。”

度拉糖肽在國內(nèi)只有1.5毫克的規(guī)格,一次性注射,劑量不能調(diào)節(jié)?;蛟S考慮到中國糖尿病患者的體型和耐受力,在進軍中國市場的時候,禮來選擇了適中規(guī)格的度拉糖肽。裝置簡單、傻瓜式操作、注射不需要更換針頭,是度拉糖肽的主要賣點,這樣更便捷糖尿病患者操作和基層推廣。

司美格魯肽注射液就像一支筆桿,分為小筆和大筆兩種規(guī)格:小筆可以旋轉(zhuǎn)到0.25毫克和0.5毫克兩個檔次,大筆的是1毫克的單個檔次。一支筆可多次使用,每次注射可以調(diào)整劑量。

這樣的細節(jié)設計差異,卻帶來了意外的結(jié)果。這與中國減重市場里一部分的人群需求恰好契合——從醫(yī)療角度而言,她們并不肥胖,但從醫(yī)美角度而言,她們自認肥胖。

諾和諾德的一位醫(yī)藥代表提及,GLP-1受體激動劑這類藥物常見的副作用是腸胃道的惡心、嘔吐、腹瀉等。“司美格魯肽最大劑量是1.0毫克,它可以從最小劑量0.25毫克開始打,慢慢滴定上去,負反應會小很多。而度拉糖肽一上來就是1.5毫克的量,這無疑勸退一批本身不胖僅僅想變瘦幾斤的人群?!?/span>

-03-

介乎醫(yī)療和醫(yī)美之間的巨大市場

如果不是借助醫(yī)美的這一股子東風,司美格魯肽不會交出一份如此出色的銷量數(shù)據(jù),也不會在二級市場上被“發(fā)掘”。

在過去兩年里,以華熙生物和愛美克為代表的兩家醫(yī)美巨頭,在資本市場迎來了自己的高光時刻。兩家都是靠賣玻尿酸起家,都是以十幾二十億的營收支撐了千億市值。頭部企業(yè)的示范效應,使得整個醫(yī)美板塊走出了好行情。

瘦臉針、減肥藥陸續(xù)走進了大眾視野。

減肥是一個介乎醫(yī)療和醫(yī)美之間的一個市場。它一直隱含存在,卻因為“有市無藥”沒有被點燃過。復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師吳晞認為,醫(yī)療角度出發(fā)的減肥市場和公眾領(lǐng)域的減肥市場,是一個交叉的平行空間。公眾領(lǐng)域的減肥市場的訴求不是減肥,而是醫(yī)美。

這會造成一個嚴重的二律背反——醫(yī)生認為需要減肥的人,認為自己已經(jīng)瘦不下來,沒有動力去減。因為脂肪細胞和腫瘤細胞,會動用一切手段來保存自己。一旦肥胖人群的身體啟動了自保程序,就很難減;有積極要求去減肥的人,在醫(yī)生看來,都沒必要減。

當利拉魯肽、司美格魯肽在國外盛行之際,中國減肥藥市場一直都被減肥茶、代脂餐包圍,唯一獲批的減肥藥物也只有奧利司他。

抓住國內(nèi)減肥先機的碧生源,為了擴大宣傳,請明星代言,不遺余力地在電視上、樓宇電梯里投放廣告。它依靠旗下常潤茶和減肥茶兩條產(chǎn)品線,曾實現(xiàn)了超40億元的銷售額。

奧利司他的銷量同樣保持增長態(tài)勢,從2017年的5634萬元增長至2021年的3.81億元,2017年、2018 年、2019年的銷售增長率分別為13.2%、104.5%、95.8%。

當想要變瘦的人們掙扎于代餐、節(jié)食,尋找不到好的瘦身之法時,司美格魯肽的突然而至,無疑給這部分人群打開了一扇安全、便捷之門。

但司美格魯肽并非一勞永逸的減肥神藥。

“營養(yǎng)、運動、手術(shù)、藥物、心理,這是減重的五大法寶。藥物是其中的一個手段,而且針對一部分人群?!蓖瑵髮W肥胖癥研究所所長、上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心主任曲伸強調(diào),如今存在很多體重正常,連超重都算不上的人,非要用司美格魯肽減重,“我是堅決反對?!?/span>

而司美格魯肽用于減重,會有一些不可預估的反應。“雖然對我們來說是概率問題,對患者來說就是0和1的問題?!?/span>上海某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主治醫(yī)生強調(diào),血清甘油三酯水平特別高的人使用后,會導致急性胰腺炎的風險顯著增加。近日,發(fā)表于JAMA Intern Med(IF:21.873)學術(shù)期刊,納入76項隨機臨床試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn):GLP1-RA的使用與膽囊/膽道疾病風險增加相關(guān),尤其是在高劑量、用藥時長較長和以體重減輕為目的患者中。甲狀腺有結(jié)節(jié)的病人用藥前需要內(nèi)分泌科醫(yī)生專業(yè)評估,因為司美格魯肽會誘導甲狀腺C細胞分化變成甲狀腺髓樣癌。

所有的這些不良作用,都明明白白寫在藥品說明書中。

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主角退場

2009年,諾和諾德制推出了利拉魯肽。2014年,禮來推出的度拉糖肽,方方面面力壓利拉魯肽一頭。諾和諾德隨即回擊,推出了司美格魯肽,打了一次漂亮的翻身仗。

但是,留給司美格魯肽的時間不多了。

今年5月13日,禮來的替西帕肽獲得美國FDA批準上市。它在頭對頭臨床試驗中,擊敗了司美格魯肽。據(jù)禮來公布的替爾泊肽臨床三期數(shù)據(jù)顯示,替爾泊肽是全球在三期臨床中第一個將體重平均降低超20%的減重藥物。

替爾泊肽在中國的上市申請已經(jīng)獲得中國藥品審評中心受理。禮來不僅遞交糖尿病適應癥,還遞交了肥胖適應癥。而多位受訪者一致認為,替爾泊肽是碾壓司美格魯肽的一個新品,一旦糖尿病適應癥、減肥適應癥雙雙獲批,絕對會在各大醫(yī)院被賣瘋。

和禮來斗爭了一輩子的諾和諾德不甘示弱??诜久栏耵旊臏p肥適應癥在今年9月6日首次在國內(nèi)獲批臨床,預計明年上市。但行業(yè)人士認為,口服司美格魯肽必須搶在替西帕肽上市之前推出,否則毫無優(yōu)勢?!八ㄒ坏馁u點是口服,但口服對于吃一粒藥,喝多少毫升水,在床上躺多少時間這些服藥方式,都有極為嚴格規(guī)定?!敝Z和后續(xù)在這一領(lǐng)域的管線布局也不少,包括胰淀素(Amylin)的研發(fā),及其與司美格魯肽的合劑研發(fā)。

號稱“最強減肥藥”的安進AMG133,也將啟動二期臨床。本就競爭激烈的減肥市場,會更加刀光劍影。司美格魯肽,今天的主角也許會功成身退。