以下文章來(lái)源于：藥智網(wǎng)，作者：憶
曾經(jīng)有一份絕佳的治療機(jī)會(huì)擺在我面前，我卻沒(méi)有珍惜。如果上天能夠再給我一次重來(lái)的機(jī)會(huì)，我會(huì)說(shuō)一句“我抓緊吃藥！”這段話雖然是個(gè)玩笑，但對(duì)于骨質(zhì)疏松患者來(lái)說(shuō)，很可能是現(xiàn)實(shí)。據(jù)了解，骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)早期通常沒(méi)有明顯臨床表現(xiàn)，患者往往在出現(xiàn)疼痛、脊柱變形和骨折等情況后才發(fā)現(xiàn)自己患病，因此被認(rèn)為是“沉默的殺手”。“殺手”無(wú)處不在！破解殺機(jī)的骨質(zhì)疏松藥物，進(jìn)展如何？200億市場(chǎng)“狼煙四起”，誰(shuí)能稱霸？200億市場(chǎng)“狼煙四起”
據(jù)2018年我國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國(guó)骨量減少及OP患者數(shù)量已達(dá)到3億以上，50歲以上人群OP患病率為19.2%。而65歲以上人群OP患病率達(dá)到32.0%，其中女性為51.6%。隨著全球老齡化的加劇，OP已成全球最重要的健康科學(xué)問(wèn)題之一。2018年全球骨質(zhì)疏松癥藥物市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)115億美元。而我國(guó)是全球骨質(zhì)疏松癥患者人數(shù)最多的國(guó)家。2017年，我國(guó)骨質(zhì)疏松藥物市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)200億元。目前，藥物是治療骨質(zhì)疏松的最佳手段之一。按作用機(jī)制，目前臨床上的OP治療藥物大致可分為：骨骼健康基礎(chǔ)用藥、骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、鈣吸收促進(jìn)劑以及其他機(jī)制類藥物。主要為鈣劑和維生素D，主要用于兒童和青少年。鈣吸收促進(jìn)劑包括骨化三醇、阿法骨化三醇。主要包括降鈣素類（鰻魚(yú)降鈣素和鮭魚(yú)降鈣素）、雙磷酸鹽類、地舒單抗和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（如雷洛昔芬）。包括特立帕肽和阿巴洛肽，主要治療人群是對(duì)其他治療藥物不敏感的嚴(yán)重OP患者和越來(lái)越年輕化的絕經(jīng)后女性O(shè)P患者。
是改善OP患者常用的一種藥物干預(yù)方式，其中艾地骨化醇是一種新型的活性維生素D3類似物，具有創(chuàng)新突破的雙重作用機(jī)制，不僅可有效抑制皮質(zhì)內(nèi)骨吸收，增加皮質(zhì)周長(zhǎng)、體積骨密度和股骨頸皮質(zhì)骨量，從而改善股骨頸的生物力學(xué)特性，還能有效促進(jìn)骨塑形，最終可提高骨小梁連續(xù)性，增強(qiáng)骨小梁的形成，更有效的降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。2020年12月，羅氏旗下日本中外制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的艾地骨化醇軟膠囊在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后女性O(shè)P，商品名為艾地羅。原研骨化醇軟膠囊市場(chǎng)表現(xiàn)不錯(cuò)，據(jù)悉其2020年全球銷售額高達(dá)8.89億美元。然而，艾地骨化醇即將實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，今年10月9日，泰豐生物已取得艾地骨化醇軟膠囊首仿生產(chǎn)批件。是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗OP藥物，它們是焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團(tuán)。由于與骨骼羥磷灰石有高度親和力，雙膦酸鹽特異性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上，抑制破骨細(xì)胞的成熟與活躍，從而抑制骨吸收。不僅可以防止骨丟失，雙膦酸鹽還可以使骨量增加，提高腰椎和髖部骨密度，降低椎體及髖部等部位骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前，雙膦酸鹽類藥物已從第一代發(fā)展到第三代，國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用成熟的品種有10多個(gè)，如第一代的依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉，第三代的阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉和英卡膦酸鈉。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)雙膦酸鹽類藥物市場(chǎng)整體保持增長(zhǎng)趨勢(shì)，但增長(zhǎng)速度已經(jīng)放緩，據(jù)悉2020年銷售額為30.04億元。從具體品種來(lái)看，第三代的唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉市場(chǎng)占比較大。地舒單抗也是抗OP藥物中一顆新星，它是一種靶向RANKL的全人化單克隆IgG2抗體，被批準(zhǔn)用于具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性O(shè)P，以及用于治療具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的OP男性患者，增加骨量，商品名為Prolia。研究顯示，采用地舒單抗治療3年可顯著降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)達(dá)68%，降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)46%，治療10年可降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到59%。一項(xiàng)隨訪10年的研究發(fā)現(xiàn)地舒單抗可持續(xù)增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，并降低其椎體和髖部等骨折的風(fēng)險(xiǎn)。而且，地舒單抗還被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件的預(yù)防（SREs）、骨巨細(xì)胞瘤(GCTB)成人和骨骼成熟的青少年患者的治療以及對(duì)雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血癥（HCM），商品名為Xgeva。地舒單抗由安進(jìn)研發(fā)，上市后銷售額一路攀升，Proli 2021年全球銷售額高達(dá)32.48億美元。然而，地舒單抗于2020年6月才被NMPA批準(zhǔn)用于治療骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的OP，商品名為普羅力。目前，國(guó)內(nèi)有十余家企業(yè)開(kāi)始布局地舒單抗生物類似物市場(chǎng)，其中齊魯制藥、博安生物和邁威生物已先后遞交其生物類似物上市申請(qǐng)。表2 近年來(lái)Prolia銷售情況（億美元）
促進(jìn)骨形成藥物中的特立帕肽、阿巴洛肽均屬于甲狀旁腺激素（PTH）類似物，不過(guò)僅特立帕肽在國(guó)內(nèi)獲批。
特立帕肽最初由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，被批準(zhǔn)用于治療具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女及男性O(shè)P患者，商品名為Porteo。據(jù)悉，Porteo銷售額于2017年達(dá)到峰值（17.49億美元），但近幾年銷售額開(kāi)始下滑，2021年下降至8.02億美元。除了禮來(lái)的特立帕肽，目前聯(lián)合賽爾、信立泰開(kāi)發(fā)的特立帕肽相關(guān)產(chǎn)品也已在國(guó)內(nèi)獲批。最初由法國(guó)Ispen開(kāi)發(fā)，后授權(quán)給Radius Health，2017年4月被FDA批準(zhǔn)用于具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后OP女性患者，商品名為Tymlos。據(jù)悉，Tymlos的銷售額已由2017年的12百萬(wàn)美元攀升至2020年的208.40百萬(wàn)美元。而且，近年來(lái)全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)了一款抗OP新藥，即安進(jìn)/優(yōu)時(shí)比Evenity（Romosozumab）。該藥是一種靶向骨硬化蛋白（Wnt信號(hào)通路抑制劑）的人源化IgG2單克隆抗體，通過(guò)與骨硬化蛋白結(jié)合，拮抗其活性，阻斷sclerostin-LRP-5/6通路，從而促進(jìn)新骨形成并減少骨吸收。研究發(fā)現(xiàn)，該藥能夠增加脊柱、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸骨密度，療效優(yōu)于特立帕肽和阿屈膦酸鹽。而且，該藥能夠增加骨形成標(biāo)志物，減少骨吸收標(biāo)志物。2019年1月，Romosozumab率先在日本被批準(zhǔn)用于降低骨折高危男性和絕經(jīng)后女性O(shè)P患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)并增加骨密度，2019年4月在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療有OP骨折史、伴多骨折危險(xiǎn)因素或經(jīng)其他治療方案失敗（或藥物不耐受）絕經(jīng)后女性的OP。據(jù)悉，在美國(guó)市場(chǎng)，Romosozumab定價(jià)為每劑1825美元，12個(gè)月療程合計(jì)達(dá)21900美元。據(jù)安進(jìn)財(cái)報(bào)，Evenity 2020年、2021年銷售額分別為3.5億美元、5.30億美元。如創(chuàng)勝集團(tuán)的TST002(Blosozumab)（II期臨床）、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1222（I期臨床）、信立泰的SAL056（III期臨床）和聯(lián)康集團(tuán)的Uni-PTH。是一種針對(duì)嚴(yán)重OP的人源化抗硬骨素單抗，具有增強(qiáng)骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用，可促進(jìn)骨骼形成并抑制骨質(zhì)流失，從而能快速提升骨骼密度和增加骨骼強(qiáng)度。該藥是由禮來(lái)最早研究開(kāi)發(fā)，2019年創(chuàng)勝集團(tuán)獲得其在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。也是一款靶向硬骨的單抗藥物。在OVX模型中，SHR-1222結(jié)合并抑制硬骨素，具有競(jìng)爭(zhēng)性的體內(nèi)療效。SHR-1222劑量依賴性地增加全身和腰椎骨密度。是信立泰開(kāi)發(fā)的每周注射一次特立帕肽凍干制劑，用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女OP的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期。是一種合成代謝（骨骼生長(zhǎng)）劑，用于治療骨質(zhì)疏松及骨痛。其治療機(jī)制與市面上現(xiàn)有的產(chǎn)品有極大差別。相較于抑制骨吸收的產(chǎn)品，Uni-PTH可有效刺激靜止的骨表面生成新骨。過(guò)刺激新骨生成，Uni-PTH可以在六個(gè)月的治療期間快速提升骨骼品質(zhì)并恢復(fù)骨質(zhì)密度，因此降低骨折風(fēng)險(xiǎn)和骨痛情況，對(duì)于中重度骨質(zhì)疏松和骨痛患者特別有效。而且，第二代Uni-PTH在第一代Uni-PTH的基礎(chǔ)上進(jìn)行了劑型改良，更方便患者使用。
