以下文章來源于:氨基觀察,文/方濤之
雖然九死一生,但腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)一直身處黃金時代。
過去十幾年,無論是致病機(jī)理,還是藥物技術(shù)研發(fā),都取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。
越來越多的潛在成藥靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),并在臨床上得到積極的驗證;各種技術(shù)的交織,讓患者體驗前所未有的“療效”沖擊。
技術(shù)的進(jìn)步,能夠讓藥企憧憬更廣闊的星辰大海,但也有無奈。
殘酷的商業(yè)世界,不說你死我活,但出發(fā)點(diǎn)自然是“我好,你不好”,新興技術(shù)的競爭只會熾熱化。
雙抗、ADC、CAR-T,哪一個都潛力十足,但越來越多的藥企涌入同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥,正面交鋒只會愈加頻繁。
如今,在CD19靶點(diǎn)之后,BCMA也迎來神仙打架的局面。10月25日,強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗Tecvayli在美國獲批上市。
至此,在BCMA領(lǐng)域集齊了ADC、雙抗、CAR-T技術(shù)“三龍珠”,并且這三種技術(shù)的適應(yīng)癥相同,都是末線治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(難治性多發(fā)性骨髓瘤)。
“內(nèi)卷”往往是事物發(fā)展的推動力,但這也意味著,有人脫穎而出的同時,也有人會掉隊。
/ 01 /
“翻車”的ADC
在血液瘤市場,多發(fā)性骨髓瘤是兵家必爭之地。
這是一種血液疾病,發(fā)病率僅次于最為常見的白血病,排名第二,潛在市場規(guī)模超百億美金。
盡管化療、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等療法較多,但幾乎所有患者最終仍會復(fù)發(fā)。因此,多發(fā)性骨髓瘤患者對新治療方案有著迫切需求。
在這一背景下,靶向BCMA(B細(xì)胞成熟抗原)的藥物成了重要研發(fā)方向。BCMA是腫瘤壞死因子受體超家族的一員,在惡性漿B細(xì)胞中過度表達(dá),是一個絕佳的成藥靶點(diǎn)。
首個成功的是ADC技術(shù)路線。2020年8月,葛蘭素史克研發(fā)的BCMA ADC藥物Blenrep獲批上市,用于五線治療難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
單看Blenrep的效果,我們并不能說它的表現(xiàn)很好。根據(jù)二期臨床試驗結(jié)果,在接受2.5mg/kg劑量的Blenrep單藥治療13個月后,32%的患者實現(xiàn)了客觀緩解(ORR)。
雖然響應(yīng)率并不算太高,但考慮到這一數(shù)據(jù),是基于無藥可醫(yī)的患者群體上取得的,因此依然令市場有所期待。
當(dāng)時,華爾街的分析師Geoffrey Porges敲了敲算盤,預(yù)測Blenrep在2021年的全球銷售額將達(dá)到3.77億美元、2024年將達(dá)到19.3億美元,是一款潛在的重磅炸彈藥物。
不過,想象和現(xiàn)實之前還是有著不小的差距的。2021年Blenrep銷售額僅1.22億美元,還不及預(yù)期的一半。
Blenrep表現(xiàn)不佳,也不算出人意料。一方面,血液腫瘤市場空間本就相對較小,更何況Blenrep布局為末線療法,患者人數(shù)即為有限。
另一方面,多發(fā)性骨髓瘤市場的競爭激烈。Blenrep上市后第二年,難治性多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域就迎來了實力選手CAR-T。
2021年3月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了BCMA CAR-T療法Abecma上市,適應(yīng)癥同樣是用難治性多發(fā)性骨髓瘤。
在名為KarMMa的二期臨床試驗中,Abecma展現(xiàn)出了72%的客觀緩解率,還有28%的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解(sCR)。很顯然,ADC的效果暫時落了下風(fēng)。
而2022年2月上市的BCMA CAR-T療法carvykti,更是把治療效果提高到了“天花板”的高度。
在臨床二期試驗中,carvykti 客觀緩解率達(dá)到了98%,更有78%的患者達(dá)到sCR。這意味著,幾乎所有患者都對carvykti有作用。
在后來者巨大的效果碾壓之下,Blenrep的先發(fā)優(yōu)勢已經(jīng)被消耗殆盡。
/ 02 /
雙抗和CAR-T的霸主之爭
在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域,CAR-T地位注定會持續(xù)提升。入局者正越來越多,僅國內(nèi)還包括馴鹿醫(yī)療、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物、西比曼生物等企業(yè)來勢洶洶。
當(dāng)然,CAR-T療法也并非安枕無憂。
10月26日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的BCMA/CD3雙抗Tecvayli,就是CAR-T的強(qiáng)力競爭對手之一。Tecvayli的適應(yīng)癥,同樣是用于五線治療難治性多發(fā)性骨髓瘤。
在名為MajesTEC-1的二期臨床結(jié)果顯示,在既往接受過多線治療的患者中,患者的客觀緩解率達(dá)到61.8%,其中28.2% 的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。
雖然效果略遜于CAR-T,但這并意味著Tecvayli就無力和CAR-T競爭。因為,雙抗也有著自己的優(yōu)勢。
CAR-T療法的Bug在于,需要為患者量身定制,制備過程極其復(fù)雜,導(dǎo)致不是所有的患者都適用,也不是所有的患者等的起。
所以,我們依然需要一個高效且現(xiàn)成的藥物。這一背景下,可以規(guī)?;僧a(chǎn)的雙抗,無疑是強(qiáng)力補(bǔ)充。
并且,雙抗的研發(fā)選手也不少,包括岸邁生物、新時代藥業(yè)、百濟(jì)神州等都在發(fā)起攻堅戰(zhàn),未嘗不會出現(xiàn)實力更強(qiáng)的選手。
另外,雙抗的另一個優(yōu)勢在于,可以給CAR-T“斷后”。
盡管CAR-T的上市使得多發(fā)性骨髓瘤的治療效果大幅上升,但這一疾病依然無法治愈,大多數(shù)患者都會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
連CAR-T都無效之后,患者還有什么治療可選呢?答案就是雙抗。
在2021年ASH年會上的一項回顧性研究表明,給BCMA CAR-T治療后復(fù)發(fā)的患者使用雙抗,總體緩解率能夠達(dá)到45%。
這也意味著,在CAR-T和雙抗的對峙中雙方各有優(yōu)劣勢。
/ 03 /
既有競爭又有協(xié)同
在BCMA靶點(diǎn)上,ADC、CAR-T、雙抗技術(shù)又一次實現(xiàn)了正面交鋒。
當(dāng)然,在這場交鋒背后,不同技術(shù)路線之間并不是完全的競爭關(guān)系,同時還伴隨著合作關(guān)系。
正如上文所說,從療法方面,CAR-T和雙抗就是互補(bǔ)關(guān)系。實際上,不僅是療效,因為價格、依從性等諸多問題的存在,不同藥物都會有自己的生存空間。
比如價格方便,不同技術(shù)的成本必然不同,導(dǎo)致價格差異較大。CAR-T是出了名的貴,天花板carvykti售價達(dá)到46.5萬美元,Abecma的售價稍低一些也需要41.95萬美元。
雙抗Tecvayli的單價雖然稍低,每月約為39500美元。但是與CAR-T只需要使用一次不同,患者需要每周使用Tecvayli一次,直到疾病出現(xiàn)進(jìn)展。
如果其效果能夠持續(xù)9至10個月,那么患者需要花費(fèi)的總價在35.5萬美元至39.5萬美元之間,也并不便宜。
相比之下,Blenrep或許能夠為患者提供更經(jīng)濟(jì)的選擇。對于一個體重80公斤的患者而言,Blenrep每月的治療費(fèi)用為23900美元,比Tecvayli優(yōu)惠了近一半。
再比如,從便利性上來說CAR-T只需要輸注一次,而雙抗Tecvayli需要每周輸注,Blenrep則是每三周輸注?;颊叨钥梢愿鶕?jù)自己的需求,選擇最合適自己的療法。
不同技術(shù)路徑的產(chǎn)品交織在一起,為患者提供了一個全方位、多選擇的產(chǎn)品矩陣。不同產(chǎn)品之間既有競爭關(guān)系,也有合作互補(bǔ)的關(guān)系。
當(dāng)然,互補(bǔ)終究有個先后次序。不同位次的產(chǎn)品,能夠達(dá)到的天花板也必然有所差異。從這個角度來說,有人脫穎而出的同時,也有人必然會掉隊。
不過,靶向BCMA的ADC、CAR-T、雙抗獲批的還都是末線適應(yīng)癥,患者群體并不算太大。要想真正在難治性多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域濺起更大的水花,還需要向更前線的治療突圍。
那么,在人才輩出的BCMA的靶點(diǎn)上,究竟誰能笑到最后呢?我們拭目以待。