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10月27日，疫苗巨頭智飛生物開盤股價(jià)快速滑落，跌幅一度超過17%。截至午盤，智飛生物股價(jià)收?qǐng)?bào)82.49元每股，下跌14.61%。
發(fā)生了什么？
10月26日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《人乳頭瘤病毒疫苗臨床技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見征求通知，該臨床技術(shù)指導(dǎo)原則是基于國(guó)內(nèi)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的研發(fā)如火如荼、多個(gè)HPV疫苗獲批開展臨床試驗(yàn)的背景，旨在改善解決HPV疫苗研發(fā)周期長(zhǎng)、研發(fā)成本高昂的問題，為指導(dǎo)疫苗企業(yè)規(guī)范研發(fā)、加快相關(guān)產(chǎn)品的上市。
從市場(chǎng)投資者的視角來看，該征求意見的通知可能隱含“鼓勵(lì)國(guó)產(chǎn)替代、鼓勵(lì)更多廠商加快上市進(jìn)程夯實(shí)供給”的意思。
目前，國(guó)內(nèi)獲批的HPV疫苗分為2價(jià)、4價(jià)和9價(jià)，其中二價(jià)HPV疫苗國(guó)產(chǎn)品種有2家國(guó)內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品已獲批，分別是萬(wàn)泰生物（2019年）和沃森生物（2022年），上市以來對(duì)進(jìn)口疫苗的替代效應(yīng)十分明顯，從2020年16%的市場(chǎng)份額提升至2021年的65%。
另一方面，4價(jià)和9價(jià)疫苗卻被進(jìn)口廠商默沙東（獨(dú)家獲批）牢牢占據(jù)，2021年智飛生物（默沙東9價(jià)HPV國(guó)內(nèi)獨(dú)家代理）代理產(chǎn)品（HPV疫苗相關(guān)）營(yíng)業(yè)收入為209.3億元，同比增長(zhǎng)49.9%。
HPV大單品的巨大財(cái)富效應(yīng)，激發(fā)了一批國(guó)產(chǎn)廠商的研發(fā)熱潮，目前4價(jià)HPV疫苗在研處于臨床三期的公司有成都生物所、上海博唯生物，9價(jià)HPV疫苗處于臨床三期的公司有萬(wàn)泰生物、博唯生物、康樂衛(wèi)士、瑞科生物和沃森生物（澤潤(rùn)生物）。
從9價(jià)HPV臨床三期臨床狀態(tài)的時(shí)間看，上海博唯的時(shí)間最早（2020年5月），緊接著是萬(wàn)泰生物（2020年8月），康樂衛(wèi)士于2020年12月三期入組，沃森生物（澤潤(rùn)）目前處于入組階段。
上海博唯相對(duì)于康樂衛(wèi)士和澤潤(rùn)生物明顯有一定的時(shí)間差優(yōu)勢(shì)，而《人乳頭瘤病毒疫苗臨床技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡(jiǎn)稱“征求意見稿”）的新推出，情況可能發(fā)生變化。
征求意見稿指出（劃幾個(gè)重點(diǎn)）：
● 迭代疫苗可一定程度或加速： 基于第一代疫苗研發(fā)平臺(tái)開發(fā)的疫苗，與第一代疫苗相比，除增加HPV型別覆蓋范圍外，生產(chǎn)設(shè)備/設(shè)施、生產(chǎn)工藝、工藝過程控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與第一代疫苗原則上相同或高度相似的迭代疫苗，其臨床試驗(yàn)可在一定程度上進(jìn)行簡(jiǎn)化或加速，但若較第一代疫苗發(fā)生了重大藥學(xué)變更，則需另行分析。（注：第一代疫苗一般劃分為型別組合HPV6/11、HPV16/18、HPV31/33/45/52/58 和其他新增型別。）
● 若上一代疫苗采用公認(rèn)的組織病理學(xué)終點(diǎn)完成保護(hù)效力試驗(yàn)，經(jīng)評(píng)估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒學(xué)終點(diǎn)12個(gè)月PI（這里粗略理解為入組持續(xù)感染HPV病毒12個(gè)月患者的清除率）提前申報(bào)上市，以縮短獲批上市時(shí)間。
實(shí)際上，市場(chǎng)對(duì)于九價(jià)HPV疫苗的三期試驗(yàn)需要大致時(shí)間，一直都沒有詳細(xì)的定論。2018年，默沙東的九價(jià)HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市是按“臨床急需藥品采用境外臨床數(shù)據(jù)”，直接用于中國(guó)注冊(cè)。
根據(jù)萬(wàn)泰生物的公開信息，萬(wàn)泰2價(jià)疫苗三期臨床試驗(yàn)僅用了三年半時(shí)間就取得了高質(zhì)量的有效性中期分析結(jié)果，從而順利上市。
據(jù)21新健康采訪業(yè)內(nèi)人士透露：目前大部分處于三期臨床的廠商在于，HPV持續(xù)感染，首先會(huì)導(dǎo)致低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病病變，接著進(jìn)階到高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，最后才有可能演變成宮頸癌。因?yàn)檫@一周期過長(zhǎng)（超過10年時(shí)間），因此CIN2+病變成了替代標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)镃IN2+本身發(fā)病率特別低，這也導(dǎo)致“入組受試者規(guī)模”和“臨床地點(diǎn)發(fā)病率的高低”，將會(huì)影響收集到足夠病例的時(shí)間。
現(xiàn)在，迭代疫苗可接受以病毒學(xué)終點(diǎn)12個(gè)月PI提前申報(bào)上市，這意味著將大大縮短了在研9價(jià)HPV疫苗國(guó)產(chǎn)廠商上市的時(shí)間。
不過據(jù)指導(dǎo)意見內(nèi)容來理解，這并非利好所有在研“光腳”企業(yè)，對(duì)于監(jiān)管層面來說，更多可能傾向于2價(jià)HPV疫苗已經(jīng)確證了有效性和安全性的技術(shù)平臺(tái)，才能在覆蓋更多病毒型別的9價(jià)在研疫苗給予快速通道的便利，例如萬(wàn)泰生物、沃森生物。
盡管當(dāng)前國(guó)內(nèi)HPV疫苗接種滲透率仍然不高，而HPV疫苗也長(zhǎng)期存在供不應(yīng)求狀態(tài)中，智飛依然可以講述“未來多家企業(yè)共同開發(fā)市場(chǎng)提升滲透率，加快銷售放量”的觀點(diǎn)。
但本質(zhì)的差異在于：智飛只是默沙東的代理，而萬(wàn)泰生物、沃森生物這些自研廠商在產(chǎn)能分配上，或許不會(huì)受制于人，例如萬(wàn)泰已經(jīng)預(yù)備了6000萬(wàn)劑的產(chǎn)能。
