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節(jié)前一條FDA法案變更的消息，將類器官行業(yè)推向風口。
“今天都接待了好幾撥投資人?！惫?jié)后的一天，鼎暉投資高級合伙人柳丹博士告訴動脈網。2021年5月，他所在的基金投資了國內一家類器官企業(yè)，后者的新一輪融資在今年反復爆發(fā)的新冠疫情中，進展有些遲滯，但也順利完成了。當他把這家公司融資已經關閉的消息告訴陸續(xù)前來追問的投資人時，對方紛紛要求再開一輪、拿下股份。
然而，在近一年半前的那次投資決策會上，他曾內部冷靜地預判到，“當時我在內部講，現在投類器官，我們其實提前了兩步。一步是合規(guī)使用，另一步是監(jiān)管認可?！痹谒磥?，整個類器官行業(yè)，只有走完這兩步，才可能迎來爆發(fā)。但這兩步一定都能走完，而這兩步的預計完成時間，他推測會在3年左右。而這個時間表的實際推進速度，顯然超出了他的預想。
現階段，類器官技術的商業(yè)化應用主要聚焦在腫瘤伴隨診斷和新藥研發(fā)，在一定程度上提升了腫瘤精準醫(yī)療的效率，也填補了新藥研發(fā)中疾病模型的部分空缺。但作為一種突破性的黑科技，類器官行業(yè)此前的關注度其實并不高。
曲折成長
在國內，類器官技術商業(yè)化的歷史不長。
目前活躍在市場上的類器官企業(yè)，多成立于2016年后，到2019年前后，這些新興的企業(yè)才開始獲得資本關注，陸續(xù)完成天使輪融資。而他們密集獲得大額的稍后輪次融資，是在2021年，入局的投資機構包括鼎暉VGC、國投創(chuàng)新、凱風創(chuàng)投、德聯(lián)資本等明星機構。
不過，在早期成長階段里，國內類器官行業(yè)的投資機構和創(chuàng)始團隊沒能將這項創(chuàng)新技術的商業(yè)化應用邏輯理得太清。這樣一來，在早期，大多數類器官項目并沒有交付投資人滿意的答卷?！坝械耐顿Y人幾年下來看不到被投企業(yè)業(yè)績穩(wěn)定增長的希望，已經內部否定了這筆投資，”一位投資人向動脈網透露，“還有的機構則將籌碼分散在多個專注不同方向的類器官項目上，來分散風險?！?/span>
毫無疑問，類器官本身是一項頗具想象空間的創(chuàng)新技術。從定義上看，類器官是指利用成體干細胞或多能干細胞在體外，通過三維培養(yǎng)的方式來形成具有一定空間結構和功能的組織類似物。通常來講，完整的肺類器官應該具有正常的呼吸功能，而胃類器官則可以消化食物。通過培養(yǎng)類器官，研究者們可以更好地開展疾病發(fā)生發(fā)展機制、藥物代謝路徑等一系列研究。2019年至2020年間，在歐美已經火過一輪的類器官科研熱傳到國內，國內的類器官基礎研究數量一舉躍居全球第二。
但受制于技術水平、產業(yè)化和商業(yè)落地實力，類器官企業(yè)在創(chuàng)業(yè)之初往往是摸著石頭過河。
目前，國內類器官技術應用最風生水起的領域是精準醫(yī)療。有從業(yè)者向動脈網估計，每年國內類器官精準醫(yī)療采集樣本已經超過萬例，而隨著《類器官藥物敏感性檢測指導腫瘤精準治療臨床應用專家共識》在2022年7月發(fā)布，類器官技術的臨床應用也在快速成熟，這讓許多難治性、晚期耐藥、罕見性、有“同病異治”需求的腫瘤患者得到更好的治療。
具體而言，在類器官精準醫(yī)療應用的過程中，由專業(yè)人員將內鏡、穿刺等工具采集的患者腫瘤組織進行染色、培養(yǎng)，約4天后形成典型類器官結構，約1周后傳代培養(yǎng)，傳代4天左右，即進行96小時的藥物處理實驗和相關細胞增殖活性測定，據此預測患者對特定藥物的敏感性。
以往，類似的腫瘤藥物敏感性實驗，需要將人體的腫瘤細胞種植在老鼠的皮下組織中，經過兩個月左右的飼養(yǎng)，可以讓腫瘤細胞在老鼠中正常生長，并通過對老鼠使用不同的治療方案來篩選有效的治療方案。這種藥敏檢測方式定價在10萬元~20萬元之間，普及性差，而腫瘤體外類器官藥敏試驗只需要1萬元左右，培養(yǎng)周期只有1周，可及性大大增強。
動脈網了解到，現階段，類器官精準醫(yī)療主要應用在腫瘤藥物篩選中。目前，類器官技術已經覆蓋的癌種包括肺癌、乳腺癌、膽管癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌、腎癌、喉鱗癌、下咽癌、腎透明細胞癌、未分化甲狀腺癌、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、尤文肉瘤等20余種類器官，部分腫瘤器官體外培養(yǎng)的成功率高達95%。
其中，以結直腸癌為主的消化道腫瘤，是類器官精準醫(yī)療應用相對集中的病種。有臨床試驗數據證實，直腸癌類器官可以準確概括相應腫瘤的病理生理和遺傳變化，患者的化學放射反應與直腸癌類器官反應高度匹配，準確度為84.42%，敏感性為78.01%，特異性為91.97%。
“類器官技術在腫瘤領域的應用，最早起源于消化系統(tǒng)中的大腸癌?！贝笙鹂萍糃EO周宇告訴動脈網，“但實際上，像小細胞肺癌、三陰乳腺癌等，對類器官藥敏檢測的需求都十分旺盛。我們正在為此而不懈努力，爭取為更多剛需患者提供標準化的檢測服務。”深耕藥企服務的大橡科技，也在近期布局精準醫(yī)療，正在各大核心城市陸續(xù)建立實驗室。
“類器官精準醫(yī)療可能是一門好生意，但或許尚不是一筆好投資。”一位投資者向動脈網表示?，F階段，類器官精準醫(yī)療企業(yè)面臨兩大困境。
一方面，腫瘤細胞培養(yǎng)的成功率太低。動脈網了解到，有的類器官企業(yè)一年可以采集數千例患者樣本，但能夠建立起的活性疾病模型不足百例。丹望醫(yī)療聯(lián)合創(chuàng)始人華國強教授也提到，類器官技術的產業(yè)化應用涉及長期的技術積累、充分的臨床驗證和多元化的技術創(chuàng)新。而大橡科技的周宇則表示，類器官應用盡管起步門檻不高，但標準化、自動化過程卻是一項繁重的任務。
另一方面，腫瘤高度異質性導致規(guī)?；瘧美щy。在類器官精準醫(yī)學實驗中，每次都需要基于患者和樣本情況，做個性化設計，而不同瘤種、不同部位樣本、樣本中的不同細胞類型，都對應著不同的培養(yǎng)方式和配方，這就要求研究者根據樣本具體情況，做一系列的臨時安排。換言之，短期內，類器官精準醫(yī)學難以實現產品化，市場規(guī)模的提升也較慢。
此外，即便完成了技術和工業(yè)化的迭代，真正有需求的也有機會通過類器官精準醫(yī)療來獲益的腫瘤、罕見病患者，在存量和增量人群中的比重也相對有限。從這個意義上講，類器官精準醫(yī)療行業(yè)的成長性還有待探索。
藥企服務需求正持續(xù)打開
此番點燃投資人熱情的，是在FDA新的監(jiān)管法案之下，類器官在新藥研發(fā)中取代實驗小鼠、甚至實驗猴的可能性。根據FDA現代化法案2.0（S.5002），新藥研發(fā)的動物實驗被調整為“非臨床測試和試驗”，讓類器官試驗數據得以成為監(jiān)管層認可的新藥臨床試驗注冊證據。
“動物實驗是新藥研發(fā)中十分關鍵的環(huán)節(jié)，也是成本消耗大段集中的階段，如果類器官實驗可以提供監(jiān)管層認可的驗證數據，市場空間無疑是巨大的?！傲げ┦勘硎?，”當然，現階段類器官在新藥研發(fā)中的應用主要是輔助性的，需要驗證，未來5年內也難以規(guī)?；娲鷦游飳嶒??！?/span>
在此之前，類器官技術已經被廣泛應用在新藥研發(fā)中。公開資料顯示，自 2016 年起，類器官技術已被納入臨床試驗中，截止2020年 9 月，FDA 官方已備案了 63 起臨床試驗。2017 年起，在中國國內注冊并獲倫理委員會批準的類器官臨床試驗研究約有 20 項，涵蓋 8 個癌種。
實際上，在國外，類器官在新藥研發(fā)中的應用，已經成為大藥企爭相布局的新技術。
自2015年開始，強生、默克、AZ、輝瑞、賽諾菲等紛紛在新藥研發(fā)中引入類器官技術，涉及腸、腦等類器官。此外，艾伯維、默克、諾華等20多家TOP制藥公司聯(lián)合成立了非營利性組織IQ Consortium(創(chuàng)新與質量聯(lián)盟)，致力于推動類器官芯片的標準化應用，加快藥物研發(fā)進程。一系列針對肝、腎、肺等模型的行業(yè)標準已經發(fā)布。
而國內方面，類器官在新藥研發(fā)中的應用起步稍晚，但監(jiān)管、產業(yè)端推動的力度越來越大。
從2021年起，我國正式從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)推進類器官芯片技術的發(fā)展。2021年1月28日，科技部發(fā)布關于《“十四”國家重點研發(fā)計劃六項重點專項2021年項目申報指南》征求意見的通知，將“有機基惡性腫瘤疾病模型”列入“十四”國家重點研發(fā)計劃，將啟動首批重點專項課題。4個月，中國CDE首次在《基因治療和細胞治療驗證指南》中將類器官納入基因治療產品的非臨床藥理學研究。
產業(yè)端，藥明康德、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等紛紛將類器官技術應用到新藥研發(fā)中。
其中，百濟神州作為唯一的中國制藥企業(yè)，成為前述IQ Consortium聯(lián)盟成員，并在2021年12月，與國內類器官領先企業(yè)創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立新型類器官藥物研發(fā)技術平臺。恒瑞醫(yī)藥的轉化醫(yī)學部則建立了體外類器官培養(yǎng)技術平臺，可在模擬人體器官和腫瘤微環(huán)境中進行藥物研究。
此外，跨國制藥公司也將中國創(chuàng)新中心項目擴展到“類器官”相關領域。比如，2020年，默克中國創(chuàng)新中心開始探索創(chuàng)新型“類器官”平臺。羅氏制藥科學在中國的關鍵項目之一便將人體模型系統(tǒng)(類器官和微生理系統(tǒng))應用于藥物研發(fā)。
“實際上，國內很多藥企都已經在用類器官實驗來輔助驗證新藥的部分理化性能，包括藥敏、模型構建的功能性試驗等，”柳丹博士告訴動脈網，“但是目前，這些試驗的目的是幫助藥企研發(fā)團隊提高內部試驗的效率，而用于新藥臨床試驗的非注冊申報?！?/span>
動脈網了解到，進入2022年以來，國內類器官企業(yè)的藥企業(yè)務增長顯著，合作藥企和交付項目數量都在穩(wěn)步增長?！八幤笠埠芮宄?，類器官實驗對科學判斷和研究驗證有加分的?！绷げ┦恐赋觯拔磥?，可能會有越來越多藥企以輔助試驗的形式開始嘗試類器官試驗?！?/span>
三重困境有待突破
當然，面向藥企的類器官實驗要全面推開，還有很長的路要走。“類器官實驗在臨床前研究中的比重，還非常小?！币晃粡臉I(yè)者表示。這背后，有技術的不足，更有制度的制約。
首先，類器官技術本身成熟度不高。從細胞到器官，首先得構建由多重細胞組合而成的體系，其次是單一器官功能的完善和驗證，最后還需要將多個器官相串聯(lián)，來模擬完整的人體生理過程。這個過程涉及復雜的技術細節(jié)，大多數商業(yè)化的類器官公司，技術能力還停留在從第一階段的細胞系走向第二階段的單一器官的過程中。隨著越來越多元的創(chuàng)新被應用到類器官實驗中，這項技術也將更快趨于成熟。比如，類器官和器官芯片的結合，形成了類器官芯片技術，可以認為是類器官技術的升級版。這就可以在確?？煽匦院椭貜托缘那疤嵯拢瑯嫿ǜ鼮閺碗s的多器官生理病理模型。
其次是樣本合規(guī)的層面。實踐中，細胞樣本的主要來源是入院患者。醫(yī)生采集患者樣本的過程，可以通過知情同意的方式來實現合規(guī)，即患者允許醫(yī)生將自己的樣本作為臨床研究的材料。但如果臨床研究的目的從理論研究走向商業(yè)化，則可能超出了患者知情同意的范圍。換言之，簡單地將精準醫(yī)療場景中的采樣方式應用到藥企服務這個場景，可能導致樣本來源不合規(guī)，從而也會限制類器官實驗數據在新藥研發(fā)中的進一步應用。畢竟，從提供輔助性的研究結論，到支持新藥研發(fā)，類器官技術還涉及細胞株來源、培養(yǎng)的合規(guī)問題，只有符合條件的類器官才能用來做臨床前驗證。
動脈網了解到，針對樣本合規(guī)問題，一些類器官企業(yè)已經嘗試找到更適合藥企服務的細胞株來源。比如，2021年末，大橡科技就與武漢國家級人類遺傳資源庫建立了戰(zhàn)略合作，在共建類器官樣本庫、開發(fā)類器官模型并面向全球藥企及科研機構開展商業(yè)化應用方面深度合作。
第三是數據合規(guī)的層面。這涉及類器官實驗結果對藥企的價值。無疑，FDA現代化法案2.0讓類器官實驗正式進入監(jiān)管門檻，這也將推動國內監(jiān)管層將類器官實驗數據納入注冊審批。有從業(yè)者向動脈網透露，國內監(jiān)管層已經嘗試通過與類器官企業(yè)合作，來起草相關監(jiān)管標準。
誠然，監(jiān)管開閘極大點燃了行業(yè)和投資者的熱情，但類器官這項創(chuàng)新技術真正實現廣泛應用，無疑還有許多踏實的工作需要完成，有更多未知等待探索。
