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2022年10月21日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布收到國(guó)家藥監(jiān)局”核準(zhǔn)簽發(fā)關(guān)于SHR-A1811注射液、SHR-1701注射液的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，將于近期開(kāi)展臨床試驗(yàn)。具體來(lái)說(shuō)， 該試驗(yàn)方案SHR-A1811聯(lián)合SHR-1701，用于治療HER2 陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌。根據(jù)公開(kāi)信息，SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC藥物，可通過(guò)與HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)通過(guò)蛋白酶剪切釋放毒素，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。SHR-1701注射液是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白，可以促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的活化，同時(shí)還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷。
這兩個(gè)藥物，任何一個(gè)單獨(dú)拎出來(lái)，其實(shí)都不太樂(lè)觀。SHR-A1811作為一款靶向HER2的ADC藥物，目前在進(jìn)度上已經(jīng)完全不占優(yōu)勢(shì)；從全球范圍來(lái)看，大約有600余款臨床活躍和上市的ADC藥物， 其中HER2 ADC占比最高，僅僅中國(guó)境內(nèi)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者上市階段的HER2 ADC產(chǎn)品就達(dá)到了25款。2021年6月，首個(gè)國(guó)產(chǎn)HER2 ADC維迪西妥單抗獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。目前恒瑞醫(yī)藥的HER2 ADC最快的一個(gè)適應(yīng)癥仍然處于III期臨床階段，適應(yīng)癥是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而國(guó)內(nèi)HER2 ADC在乳腺癌領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)非常激烈，國(guó)際ADC神藥DS8201也在中國(guó)開(kāi)啟了乳腺癌治療的臨床試驗(yàn)。此次SHR-A1811開(kāi)啟針對(duì)胃癌治療的臨床試驗(yàn)，可以理解成是恒瑞有意識(shí)地在追求HER2 ADC適應(yīng)癥的差異化。
SHR-1701作為一款PD-L1/TGF-β雙融合蛋白，情況更不樂(lè)觀，其最終能否成藥都面臨著一定的不確定性。PD-L1/TGF-β最早是由跨國(guó)巨頭默克公司做出了非常好的初期數(shù)據(jù)，之后大批國(guó)內(nèi)公司競(jìng)相跟隨入場(chǎng)。
默克公司在2018年的ASCO，公布的一期臨床數(shù)據(jù)驚艷無(wú)比：
在非小細(xì)胞肺癌患者群體中：當(dāng)給藥劑量為500mg，PD-L1+總體緩解率（ORR）為22.6%，PD-L1高表達(dá)患者ORR為33.3%；當(dāng)給藥劑量為1200mg時(shí)，PD-L1+總體緩解率達(dá)到了40.7%，而在PD-L1高表達(dá)患者中，總體緩解率（ORR）則高達(dá)71.4%！
這個(gè)數(shù)據(jù)，不僅吸引GSK和默克簽訂了總額高達(dá)38億歐元的合作協(xié)議，也吸引了接近20家中國(guó)藥企跟進(jìn)這個(gè)PD-L1/TGF-β靶點(diǎn)組合。
但是在2021年1月到8月的短短8個(gè)月時(shí)間內(nèi)，默克公司一連宣布了其PD-L1/TGF-β候選藥物M7824的連續(xù)四項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗，此前炫目的數(shù)據(jù)無(wú)法重現(xiàn)。雖然，默克公司并未宣布就此放棄PD-L1/TGF-β這個(gè)靶點(diǎn)組合，但是關(guān)于M7824這款曾經(jīng)紅極一時(shí)的PD-L1/TGF-β候選藥物，已經(jīng)一年多時(shí)間沒(méi)有公開(kāi)信息傳出。作為PD-L1/TGF-β的跟進(jìn)者之一，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701累計(jì)投入研發(fā)費(fèi)用3.45億人民幣，此前已經(jīng)開(kāi)啟若干臨床試驗(yàn)，也面臨著最終可否成藥的質(zhì)疑。
此次恒瑞醫(yī)藥開(kāi)啟的新臨床試驗(yàn)，將SHR-A1811和SHR-1701聯(lián)用，是業(yè)內(nèi)不太多見(jiàn)的“ADC+雙抗”的聯(lián)合用藥方案。
實(shí)事求是地說(shuō)，這個(gè)方案有點(diǎn)復(fù)雜，有點(diǎn)大力出奇跡的意思，因?yàn)锳DC已經(jīng)是“單抗+毒素”，雙抗又是“單抗+單抗”，恒瑞的這個(gè)方案本質(zhì)上是追求“1+1+1+1>4”，至少是"1+1+1>3"。
考慮到ADC和雙抗的工藝復(fù)雜性和生產(chǎn)成本都要遠(yuǎn)高于單抗，這個(gè)方案即使能順利獲批，但是如果不能相對(duì)于ADC單藥或者PD-1單藥有相當(dāng)程度的療效提升，可能在性?xún)r(jià)比上未必有很大的優(yōu)勢(shì)。那么最終能否實(shí)現(xiàn)“1+1+1+1>4”，讓時(shí)間給出答案。
