以下文章來(lái)源于:深藍(lán)觀
吳妮 方澍晨丨撰文 王晨丨編輯 2005年將奧司他韋帶到中國(guó)的跨國(guó)藥企羅氏怎么也不會(huì)想到,17年后,它攜帶新一代抗流感神藥瑪巴洛沙韋片“殺入”中國(guó)僅一年半后,再次因“專利”一事起了風(fēng)波。 不過(guò),唯一的區(qū)別是,這一次是劍拔弩張的沖突,而非合作。 2022年10月18日,羅氏發(fā)布聲明,對(duì)于石藥歐意公司在瑪巴洛沙韋專利期內(nèi)就申請(qǐng)仿制藥上市的行為,已經(jīng)提起“專利鏈接訴訟”。一周前,石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的瑪巴洛沙韋片仿制藥在國(guó)內(nèi)獲批上市。 這一幕似曾相識(shí),但17年前完全是另一個(gè)故事。 當(dāng)年,世界多個(gè)國(guó)家為了預(yù)防可能到來(lái)的禽流感,都在提前囤積奧司他韋。羅氏的產(chǎn)能遠(yuǎn)不能滿足急劇爆發(fā)的需求,但奧司他韋的專利到2016年才到期。因此,奧司他韋面臨被多國(guó)政府“專利強(qiáng)制許可”的境地——當(dāng)在公共衛(wèi)生需求和專利導(dǎo)致的供應(yīng)不足時(shí),“以公共利益為重,企業(yè)必須主動(dòng)提早結(jié)束藥品的專利期”,這是全球多個(gè)國(guó)家的共識(shí)。 為避免專利被強(qiáng)制許可,在中國(guó),羅氏主動(dòng)將奧司他韋授權(quán)給東陽(yáng)光等兩家中國(guó)藥企,這樣,羅氏還能有一定的收入。一度高達(dá)一粒30元的“達(dá)菲”(羅氏奧司他韋商品名)變成“可威”(東陽(yáng)光奧司他韋商品名)后,4年后大賣60億,成為東陽(yáng)光多少年來(lái)幾乎是唯一的“榮耀的烙印”。 仿制藥與創(chuàng)新藥打擂的場(chǎng)面、專利權(quán)的沖突,幾乎伴隨著半個(gè)醫(yī)藥發(fā)展史。沖突背后各種情緒揉雜,有的原研藥廠家,被超近道的仿制藥企搶奪市場(chǎng)倍感不公平;也有不斷延長(zhǎng)專利期、享有高額利潤(rùn)的原研藥企,導(dǎo)致藥價(jià)高企不下,百姓買不起藥。而激勵(lì)創(chuàng)新的藥監(jiān)部門(mén),和保民生降藥價(jià)的醫(yī)保部門(mén),對(duì)于專利的認(rèn)知也有區(qū)別。在不同的案例中,原研廠家有時(shí)是冤大頭,有時(shí)是剝削者;仿制藥企的角色則在“小偷”和“降藥價(jià)英雄”中轉(zhuǎn)換。 沖突的本質(zhì),上升到更高的層面,則分別代表著保護(hù)創(chuàng)新和促進(jìn)公共健康的社會(huì)需求。只要這兩種需求存在沖突,仿制藥與創(chuàng)新藥之間的專利之爭(zhēng)就不會(huì)消失。專利保護(hù),是一場(chǎng)不斷在沖突中走鋼絲的游戲。 在瑪巴洛沙韋的擂臺(tái)上,已經(jīng)有多家國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)花費(fèi)大量時(shí)間、金錢和精力按規(guī)則對(duì)羅氏發(fā)起專利挑戰(zhàn),但目前還沒(méi)有人挑戰(zhàn)成功。 而石藥歐意“不守武德”,跳過(guò)這一環(huán)節(jié)直接上市,對(duì)羅氏的威脅和侵略感不言而喻。另一方面,也讓大家感到匪夷所思,是什么漏洞導(dǎo)致這一局面的出現(xiàn)? 有趣的是,在羅氏發(fā)出聲明一天后,另一起藥品專利糾紛有了結(jié)果。這起糾紛發(fā)生在美國(guó),主角是當(dāng)年和羅氏有過(guò)專利交集的東陽(yáng)光,另一方是跨國(guó)藥企諾華制藥。美國(guó)法院宣判東陽(yáng)光挑戰(zhàn)諾華原研藥專利成功,其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國(guó)上市。 東陽(yáng)光的成功來(lái)之不易。當(dāng)初多家藥企挑戰(zhàn)諾華原研藥專利失敗,紛紛退出,僅東陽(yáng)光堅(jiān)持庭審。在一審、二審敗訴后,東陽(yáng)光取得了代價(jià)高昂的勝利——這很可能是它大賣60億奧司他韋后,第二個(gè)“高光時(shí)刻”。 而羅氏與石藥的糾紛,則更復(fù)雜一些。 -01- 被羅氏和石藥爭(zhēng)來(lái)?yè)屓サ倪@款藥瑪巴洛沙韋,是一種新型抗流感病毒藥,全病程只需服用一次。 在瑪巴洛沙韋上市前,風(fēng)頭最盛的抗流感藥是奧司他韋。 近兩年,奧司他韋成就了東陽(yáng)光的歷史性輝煌。從瑪巴洛沙韋身上,仿制藥企看到了下一個(gè)“藥王”的影子。 其實(shí),石藥歐意此舉的爭(zhēng)議并不是在藥品專利期內(nèi)仿制研發(fā)。專利法中有一項(xiàng)“Bolar例外”規(guī)定,如果目的是提供行政審批所需要的信息等,不視為侵犯專利權(quán)。 “Bolar例外”的本意是方便仿制藥企業(yè)申報(bào),從而在專利期結(jié)束后可以第一時(shí)間上市仿制藥——只要不是以生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)為目的制造銷售專利產(chǎn)品,其實(shí)不算侵犯專利。 但“目的”的模糊之處,加劇了原研廠商的不安全感。既然藥品研發(fā)環(huán)節(jié)不能被視為侵權(quán),專利藥廠商就無(wú)法在其他企業(yè)仿制研發(fā)階段解決紛爭(zhēng),只能等到仿制藥上市后再提起訴訟。 我國(guó)的專利糾紛訴訟是雙軌制,原研藥企和仿制藥企都可以主動(dòng)出擊。原研藥企可以到法院起訴仿制藥企專利侵權(quán),或向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提起行政裁決;仿制藥企業(yè)可以向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局申請(qǐng)專利無(wú)效。兩條路可以同時(shí)進(jìn)行,但兩個(gè)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生交叉影響。 這樣往往是一地雞毛。糾紛發(fā)生的頻次很高,而且訴訟結(jié)果往往存在不確定性。敗訴的一方將承受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。 有沒(méi)有更經(jīng)濟(jì)、更早地明確藥品仿制行為是否侵權(quán)的情況?當(dāng)然有。中國(guó)在2021年7月4日已引入“藥品專利鏈接制度”——亦稱藥品專利早期糾紛解決機(jī)制。具體文件是由國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)布的《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《實(shí)施辦法》)。 CDE受理石藥歐意瑪巴洛沙韋的時(shí)間是2021年7月1日——比《實(shí)施辦法》發(fā)布提前3天,有可能避開(kāi)了這一難題。不過(guò)羅氏在聲明中指出其已經(jīng)提起專利鏈接訴訟,似乎又在暗示石藥歐意的藥品申請(qǐng)行為需要遵守藥品鏈接制度的規(guī)定。該藥品申請(qǐng)行為是否適用藥品鏈接制度,以及羅氏的起訴是否能夠獲得受理,還需待等待后續(xù)的進(jìn)展。 如果在藥品專利鏈接制度下,石藥歐意按《實(shí)施辦法》的正當(dāng)操作應(yīng)該是:當(dāng)化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)照已在中國(guó)上市原研藥品專利信息登記平臺(tái)公開(kāi)的專利信息,針對(duì)被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。 根據(jù)瑪巴洛沙韋專利情況,石藥歐意可以勾選第3類聲明,等羅氏專利到期再上市;或者勾選第4類聲明(即,羅氏專利應(yīng)當(dāng)被宣告無(wú)效,或者其仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍)。 羅氏在聲明里指出了可能存在的“貓膩”——原研瑪巴洛沙韋片于2021年4月獲得中國(guó)藥監(jiān)局上市批準(zhǔn),而不到三個(gè)月后,歐意就遞交了仿制藥上市申請(qǐng)。 一般來(lái)說(shuō),仿制藥研發(fā)從立項(xiàng)到申報(bào)需要10-12個(gè)月的時(shí)間——本該十月懷胎,但不到三個(gè)月就把孩子生了出來(lái)。 唯一可能的是,歐意在原研瑪巴洛沙韋片在國(guó)內(nèi)獲批前,就早早開(kāi)啟了仿制藥研究。畢竟參比制劑也并不難尋——原研瑪巴洛沙韋片早在2018年先后在日本和美國(guó)獲批上市。紙包不住火,歐意遞交仿制藥上市申請(qǐng)開(kāi)始,羅氏就多次就知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題和歐意公司溝通。但看起來(lái),羅氏的溝通,并沒(méi)有阻止石藥歐意仿制藥的上市。 這場(chǎng)專利戰(zhàn)才剛剛開(kāi)始。 一位業(yè)內(nèi)人士猜測(cè),羅氏發(fā)布聲明可能還有一個(gè)目的——提醒產(chǎn)業(yè)鏈上下游,不要參與石藥歐意的生產(chǎn)、銷售。 不是每一家企業(yè)都有東陽(yáng)光的好運(yùn)氣,羅氏的“攻擊式防御”,讓石藥歐意仿制藥的商業(yè)化前路未卜。 -02- 在保護(hù)原研藥企的創(chuàng)新性、仿制藥企的反壟斷作用和公眾的利益之間盡量平衡,是多個(gè)國(guó)家藥品專利法規(guī)的反復(fù)考量,在不同時(shí)期、不同條件下可能各有側(cè)重。 在過(guò)去,中國(guó)的相關(guān)法規(guī)曾經(jīng)更有利于促進(jìn)仿制藥發(fā)展。這主要是考慮到公共健康的需求:加快仿制藥上市的速度,可以讓更多民眾更快得到藥品供應(yīng)、享受到藥價(jià)下降——而不是只能選擇價(jià)格高昂的原研藥。 不過(guò),專利法規(guī)如果更鼓勵(lì)仿制藥發(fā)展,在短期內(nèi)提高一些藥品可及性的同時(shí),也給創(chuàng)新藥企的積極性帶來(lái)較大損害,長(zhǎng)期來(lái)看,并不利于公共健康。 專利保護(hù)期通常是一款藥品盈利的黃金期。由于新藥研發(fā)的過(guò)程十分漫長(zhǎng),為防止技術(shù)信息泄露,部分關(guān)鍵專利需要在研發(fā)早期申請(qǐng),保護(hù)期一般為20年。而等藥品上市,專利保護(hù)期經(jīng)常就不足10年了。實(shí)際操作中,如果這一保護(hù)期由于種種原因再縮短,對(duì)藥企創(chuàng)新的積極性會(huì)有較大打擊。 最近的一個(gè)知名案例是衛(wèi)材公司原研的肝癌一線用藥侖伐替尼(商品名樂(lè)衛(wèi)瑪)。2018年,這款藥物在中國(guó)獲批。第二年年初,已有兩家仿制藥企開(kāi)始其仿制藥的BE試驗(yàn)。 2021年10月,在華上市僅僅三年后,樂(lè)衛(wèi)瑪?shù)膶@窟^(guò)期或經(jīng)仿制藥企申請(qǐng)被判定無(wú)效。之前已獲批上市的四款仿制藥,迅速開(kāi)始正式銷售。很快,更多的仿制藥企跟進(jìn)。 隨后,侖伐替尼出現(xiàn)在2022年年初公布的集采名單上。此時(shí),這種藥物已有近10家企業(yè)的產(chǎn)品獲批,原研藥企衛(wèi)材面臨著極度激烈的競(jìng)爭(zhēng),不得不下調(diào)價(jià)格。銷售黃金期短到了不可思議的地步。 在一款創(chuàng)新藥專利到期前就開(kāi)始其仿制藥的試驗(yàn),其實(shí)并不算破壞規(guī)則,即中國(guó)在2008年第三次修改《專利法》時(shí),引入的“Bolar例外”條款。 巧合的是,起源于美國(guó)的“Bolar例外”條款,正是出自一家仿制藥企與羅氏的專利糾紛。 上世紀(jì)80年代初,仿制藥企Bolar公司試圖成為羅氏一款安眠藥在美國(guó)的首仿。為了趕進(jìn)度,在羅氏相關(guān)專利在美國(guó)到期6個(gè)月前,Bolar公司從其他國(guó)家獲取了少量該藥品,做試驗(yàn)來(lái)搜集報(bào)批所需數(shù)據(jù),并因此被羅氏告上法庭。最終, Bolar公司被判侵權(quán)。 這一判決當(dāng)時(shí)引起了社會(huì)巨大轟動(dòng),多個(gè)仿制藥企對(duì)這一結(jié)果進(jìn)行了大規(guī)模游說(shuō)。“Bolar例外”條款,就是仿制藥企游說(shuō)的成果:1984年,美國(guó)國(guó)會(huì)頒布了《鼓勵(lì)藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的法案》(Hatch-Waxman法案),允許仿制藥企在原研藥專利到期前就進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)、收集FDA審批所需數(shù)據(jù)。 但美國(guó)并未因此放棄保護(hù)創(chuàng)新,同樣出自Hatch-Waxman法案的是: 其一,藥品審查部門(mén)和專利機(jī)關(guān)之間的藥品專利鏈接制度。這一制度將仿制藥審批與原研藥專利權(quán)狀態(tài)相聯(lián)系,使仿制藥的注冊(cè)審批必須考慮原研藥的專利情況。 其二,藥品專利期限延長(zhǎng)制度。如果一款原研藥在獲得專利后,由于FDA審批要花時(shí)間,無(wú)法立刻上市,這種情況下可以延長(zhǎng)專利的保護(hù)期限。因此,原研企業(yè)抱怨“20年的專利期,其中十幾年都花在藥品臨床試驗(yàn)和政府審批上,上市后幾年就過(guò)了專利期,根本收不回成本”的局面,也得以緩解。 顯然,Hatch-Waxman法案致力于平衡原研藥企和仿制藥企的利益,明確了雙方博弈的規(guī)則。這套制度至今仍在使用,除了美國(guó)之外,歐盟和日本也在使用。 -03- 2015年之前,中國(guó)以仿制藥為主。雖然大量海歸人才已紛紛回國(guó)創(chuàng)業(yè)多年,中國(guó)創(chuàng)新藥開(kāi)始有了初步的發(fā)展,但此時(shí),藥品專利問(wèn)題并非是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中亟須解決的迫切問(wèn)題。專利管理屬于知識(shí)產(chǎn)權(quán)局,藥監(jiān)局并不參與。 2015年,畢井泉擔(dān)任國(guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)后,開(kāi)啟了一系列藥審改革,直接在政策層面上促成了一場(chǎng)持續(xù)數(shù)年的中國(guó)創(chuàng)新藥的輝煌。2015年的44號(hào)文,是藥審改革的“破局”,主要解決藥品審批歷史積壓和提高仿制藥生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。 雖然44號(hào)文對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展具有革命性的開(kāi)創(chuàng)意義,但主要圍繞新藥評(píng)審、推進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)的政策,是2年后發(fā)布的42號(hào)文——《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新意見(jiàn)》。 一度,政策出臺(tái)過(guò)程中,想要參考美國(guó)、歐盟和日本都采用的鏈接知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門(mén)和藥監(jiān)部門(mén)的“藥品專利鏈接制度”。 但當(dāng)時(shí)在收集企業(yè)意見(jiàn)的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)仿制藥企和創(chuàng)新藥企意見(jiàn)不一致。中國(guó)仿制藥企不贊同“專利期補(bǔ)償”,他們提出的理由是“專利大多被外國(guó)藥企掌握,中國(guó)企業(yè)很難突破,最終藥價(jià)降不下來(lái)”。而創(chuàng)新藥企需要“專利期補(bǔ)償”。 這個(gè)爭(zhēng)議,在2017年42號(hào)文出臺(tái)時(shí)并未解決。但在文件中明確提到了“探索專利鏈接”、試點(diǎn)“專利補(bǔ)償”,為進(jìn)一步解決這一問(wèn)題留下了空間。 當(dāng)2018年3月機(jī)構(gòu)改革后,知識(shí)產(chǎn)權(quán)局劃分到原市場(chǎng)總局,畢井泉開(kāi)始擔(dān)任市場(chǎng)總局的黨組書(shū)記。5月份,國(guó)務(wù)院修訂專利法就藥品專利問(wèn)題征求市場(chǎng)總局意見(jiàn),最終在市場(chǎng)總局的堅(jiān)持下,專利鏈接、專利補(bǔ)償,寫(xiě)進(jìn)專利法。 2021年6月新《專利法》開(kāi)始實(shí)施。同年7月4日,藥品專利鏈接制度實(shí)施。次日,藥品專利鏈接制度涉及的行政管理辦法、訴訟程序以及行政裁決程序陸續(xù)發(fā)布。 如今,與美國(guó)相比,中國(guó)的藥品專利制度仍然稍稍側(cè)重仿制藥一些。例如,在美國(guó),首個(gè)挑戰(zhàn)專利成功并首個(gè)獲批上市的仿制藥,將享有180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。按照中國(guó)現(xiàn)行規(guī)定,首仿藥的市場(chǎng)獨(dú)占期為12個(gè)月——是美國(guó)的2倍。 如何鼓勵(lì)和促進(jìn)仿制藥上市、讓患者盡快使用上更便宜的藥,同時(shí)又保護(hù)原研藥創(chuàng)新、讓更多疾病得到更好的治療?這是一門(mén)平衡的藝術(shù),也是全世界面臨的難題。