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近期,康乃德生物醫(yī)藥有限公司宣布其在研IL-4Rα靶向單抗CBP-201在中國(guó)中重度特應(yīng)性皮炎(AD)患者中開(kāi)展的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)取得積極頂線結(jié)果。該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),旨在評(píng)估CBP-201的有效性和安全性,并通過(guò)維持治療期評(píng)估延長(zhǎng)CBP-201給藥間隔時(shí)間的可能性。
IL-4Rα靶向藥作用機(jī)理 人體免疫系統(tǒng)中,原始T細(xì)胞經(jīng)刺激后,可分化為不同路徑的輔助型T細(xì)胞(即Th細(xì)胞),按照Th細(xì)胞各自分泌的細(xì)胞因子群,可劃分不同類型的炎癥反應(yīng)。Th2介導(dǎo)的2型炎癥被證明主要參與粘膜表面的屏障免疫,與特應(yīng)性皮炎等2型炎癥性疾病息息相關(guān)。 Th2主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。IL-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子,它可以誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞,進(jìn)而產(chǎn)生更多細(xì)胞因子,啟動(dòng)2型炎癥反應(yīng)。 此外,IL-4和IL-13還共同誘導(dǎo)分化后的嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)、誘導(dǎo)B細(xì)胞中免疫球蛋白M(IgM)同種型轉(zhuǎn)換為免疫球蛋白E(IgE)以啟動(dòng)IgE/FcεRI通路。而且,IL-4及IL-13還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞替代性活化,在誘導(dǎo)粘液產(chǎn)生、杯狀細(xì)胞產(chǎn)生、平滑肌收縮及誘導(dǎo)肥大細(xì)胞增多癥方面也有多種作用。 IL-4通過(guò)與位于靶細(xì)胞膜上的特異性受體(IL-4R)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)活性。 IL-4R有兩種類型,其中1型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成,通常位于T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面,可特異性結(jié)合IL-4。2型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成,主要位于上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞,可以同時(shí)結(jié)合IL-4和IL-13。 IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關(guān)鍵組成部分,阻斷IL-4Rα可同時(shí)阻斷兩個(gè)2型免疫反應(yīng)的強(qiáng)效調(diào)節(jié)因子——IL-4和IL-13,通過(guò)I型受體和II型受體發(fā)揮作用,阻斷Th2炎癥的中樞通路。 IL-4Rα靶向藥研究進(jìn)展 目前,全球僅批準(zhǔn)一款I(lǐng)L-4Rα靶向藥,即賽諾菲/再生元的Dupixent(dupilumab)。 該藥是一款全人源化單抗,通過(guò)結(jié)合IL4和IL-13共同的受體IL4Rα,阻斷IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo),對(duì)多種2型免疫相關(guān)的炎性疾病具有很好的控制作用。現(xiàn)階段,Dupixent已獲批多個(gè)適應(yīng)癥,如特應(yīng)性皮炎(AD)、哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎(CRSwNP)、嗜酸性食管炎 (EoE)和結(jié)節(jié)性癢疹。 值得一提的是,Dupixent上市后就顯示出驚人的市場(chǎng)爆發(fā)力,上市第三年銷售額就進(jìn)入20億美元行列,2021年銷售額就達(dá)到61.98億美元。 此外,全球還有多款在研IL-4Rα靶向藥,詳見(jiàn)下表。 在研藥物中康諾亞生物自主研發(fā)的CM310進(jìn)展較快,針對(duì)成人中重度AD適應(yīng)癥已進(jìn)入3期臨床,預(yù)計(jì)2023年將遞交BLA。 已公布的2期臨床數(shù)據(jù)表明:CM310高劑量組VS.低劑量組VS.安慰劑組EASI-75分別為73.1%VS.70.6%VS.18.2 %,和Dupilumab單抗相比具備競(jìng)爭(zhēng)力。今年6月,CM310被CDE納入突破性治療品種,用于治療中重度AD。 此外,CM310在CRSwNP、兒童及青少年中重度AD適應(yīng)癥上也占有優(yōu)勢(shì)。業(yè)界非??春肅M310,預(yù)測(cè)其2028年銷售額可達(dá)77億元。 在研IL-4Rα靶向藥多為單抗,多通過(guò)注射給藥。不過(guò)阿斯利康的AZD-1402和洛啟生物的LQ036通過(guò)吸入式給藥,其中AZD1402是Pieris與阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的基于Anticalin的呼吸系統(tǒng)候選藥物。 Anticalin蛋白是以脂質(zhì)運(yùn)載蛋白骨架修飾而成,具有與單抗類似的結(jié)合特性,比單抗尺寸小、免疫原性更低,也可修飾后形成Bi/Multispecfic抗體。與單抗相比,PRS-060具有給藥便利、劑量低耐受性好等優(yōu)勢(shì)。 LQ036是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向IL-4R的納米抗體創(chuàng)新藥,采用霧化吸入給藥直達(dá)肺部病灶區(qū),快速起效,同時(shí)避免肝臟首過(guò)效應(yīng),減少系統(tǒng)性暴露毒性.既兼顧了吸入式給藥的優(yōu)勢(shì),又規(guī)避了皮下給藥的副作用。而且,憑借納米抗體優(yōu)異的特性,LQ036可以采用畢赤酵母生產(chǎn)表達(dá),產(chǎn)量高,工藝簡(jiǎn)單,藥物成本優(yōu)勢(shì)明顯。據(jù)悉,LQ036的活性是Dupixent的10~30倍,工藝成本約為Dupixent的1/9。 結(jié) 語(yǔ) 相比IL-4、IL-13單靶點(diǎn)靶向藥,IL-4Rα靶向藥可同時(shí)阻斷IL-4與IL-13兩條通路,能夠顯著抑制炎癥性Th2細(xì)胞,以及下游的參與炎癥反應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的活性,對(duì)多種2型炎癥通路誘導(dǎo)的疾病都具備治療效果,可覆蓋更廣的適應(yīng)癥。 自2017年首個(gè)IL-4Rα抗體Dupilumab獲批以來(lái),IL-4Rα靶向藥全球市場(chǎng)迅速擴(kuò)張。預(yù)計(jì)隨著適應(yīng)癥的拓展及IL-4Rα靶向藥滲透率的增加,2024年、2030年全球IL-4Rα靶向藥市場(chǎng)規(guī)模將分別達(dá)到122億美元和287億美元。而且,未來(lái)隨著新IL-4Rα靶向藥的獲批上市,IL-4Rα靶向藥市場(chǎng)將展開(kāi)激烈競(jìng)爭(zhēng)。