喬巍 吳西西丨撰文

顧曉蘇丨編輯

由艾博生物與沃森生物合作開發(fā)的mRNA新冠疫苗，最近終于又有了新進展：首次獲得了緊急使用授權(quán)（EUA）。不過不是在中國，是在印度尼西亞。

在制藥圈中，有一個心照不宣的共識：“印尼是最容易取得EUA的國家之一?！?/span>

這兩年，因為Biontech、莫德納等公司研制的新冠疫苗效果一騎絕塵，mRNA領(lǐng)域一直沐浴在榮光中，資金也隨之滾滾而來。

僅僅在2021年，中國該領(lǐng)域的投資額已達到13.61億美元。其中，艾博生物是獲得關(guān)注最多的一個——僅在2021年就拿到總計超過11億美元融資，占整個領(lǐng)域投資額的80%，還以超過7億美元的單筆融資額刷新了中國生物醫(yī)藥企業(yè)的紀錄。

而艾博與沃森合作的這款新冠疫苗，也一直是國產(chǎn)mRNA疫苗中進度最快的那個——它背負的期待最大，當然壓力也最大。

2022年年初，這款疫苗公布的Ⅰ期數(shù)據(jù)，效果不甚理想，一度讓投資人們有些擔憂它的將來。那以后的很長時間里，人們只能知道，它的III期正在多個國家地區(qū)開展，但數(shù)據(jù)卻始終不曾公布。

在中國，艾博的mRNA疫苗何時上市遙遙無期，隨著新冠窗口期的極速開啟和關(guān)閉，屬于它的機會也將轉(zhuǎn)瞬即逝。如果手握11億美元，卻到如今一個上市的產(chǎn)品也沒有，無疑會透支艾博和整個中國mRNA賽道的信譽。

而如今，它在印尼獲緊急使用授權(quán)的消息傳來，總算有一個產(chǎn)品上市——可能松口氣的只有它的投資人。至于這款疫苗的效果、未來在印尼的商業(yè)化，這些制藥界最核心的價值衡量體系，依舊無解。

新冠疫情留給mRNA疫苗的時間窗口已不多。那些拿到大筆投資的中國mRNA疫苗企業(yè)，雖然已經(jīng)早早斥巨資建了廠房，但臨床試驗的進展，以及最終獲批的時間依舊不能確定。一位藥企的人士透露，去年拿到巨額投資的一位mRNA疫苗企業(yè)的老總，因為疫苗的進展不盡如人意，總是大發(fā)雷霆。

歐美在mRNA技術(shù)上多年的積累，讓莫德納、輝瑞/Biontech等企業(yè)拔得頭籌，將賽道變成融資界的黃金賽道。但最怕，中國押注mRNA的投資人，只猜中了前頭，但猜不中結(jié)局。

不過，即便艾博在這場游戲中已進入尾聲，但經(jīng)歷融資輝煌、手握11億美元的它，在創(chuàng)新藥寒冬中，肯定不是輸家。

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作為首個進入臨床III期的國產(chǎn)新冠mRNA疫苗，沃森/艾博生物的這款產(chǎn)品一直被寄予厚望。但人們盼了一年，II、III期臨床數(shù)據(jù)仍未公布。

據(jù)此前公布的Ⅰ期數(shù)據(jù)，這款疫苗轉(zhuǎn)陽率低、不良反應(yīng)率偏高。

在此情況下，中國CDE對這款疫苗的審批保持一貫的謹慎。印度尼西亞卻表現(xiàn)出充分的認可，給了它緊急使用授權(quán)。

為什么是印尼？

自輝瑞/Biontech與莫德納的兩款新冠疫苗成功以來，mRNA從冷門領(lǐng)域一舉躍為各國投資人、Biotech們押注的最熱賽道，也成了不少國家希望擁有的尖端技術(shù)。

而在批準沃森/艾博這款疫苗之前，印尼人可以在其境內(nèi)接種的新冠疫苗有12款，包括國藥、科興、智飛等中國產(chǎn)品，也包括輝瑞/Biontech、莫德納、Novavax這些國際常見種類。不過，這些疫苗都是從海外進口的。直到2022年9月29日，印尼才授予其本國研制的一款新冠疫苗緊急使用許可。

減少對進口新冠疫苗的依賴，一直是印尼的夢想。

而伴隨沃森/艾博這款疫苗的獲批，艾博將與印尼當?shù)仄髽I(yè)合作，在雅加達建成東南亞首個mRNA疫苗商業(yè)化生產(chǎn)基地。

在印尼本土生產(chǎn)新冠疫苗，并得到mRNA這種尖端技術(shù)轉(zhuǎn)移，對印尼來說，有非常大的吸引力。在這一大環(huán)境下，沃森/艾博這款疫苗在印尼得到了一路綠燈——從開展III期臨床到給予緊急使用授權(quán)，只用了一年時間。

從10月7日的mRNA疫苗生產(chǎn)基地開幕式上，也足夠看出這個國家對這起合作的重視：除了艾博創(chuàng)始人英博與其當?shù)睾献鞴镜膭?chuàng)始人，印尼的總統(tǒng)、海洋與投資統(tǒng)籌部長、衛(wèi)生部長、食藥監(jiān)局局長都來到了現(xiàn)場，發(fā)言內(nèi)容也顯然一片歡欣鼓舞。

印尼總統(tǒng)在發(fā)言中強調(diào)：“使用mRNA平臺生產(chǎn)新冠疫苗，這在東南亞尚屬首例”。海洋與投資統(tǒng)籌部長指出，這次合作“將助力印尼實現(xiàn)疫苗本土化”。

萬事俱備，印尼離自己的野心更近一步。而背負著投資人期望的艾博，也可以舒一口氣了。

印尼的緊急授權(quán)對艾博生物來說尤為重要，既能聊以安慰，又能帶來一種期望——這款疫苗在國內(nèi)也快批準了？

一位投資人對此持悲觀態(tài)度：在印尼獲批，和在中國獲批是兩回事。中國的疫苗審批尤其是新冠疫苗審批，極其嚴格。如果疫苗本身的安全性等問題經(jīng)不住中國藥監(jiān)局的審查，印尼的緊急授權(quán)并不能改變這一事實。

雖然中國急需自己的mRNA疫苗，但究竟誰能拔得頭籌，都要等到III期臨床數(shù)據(jù)揭曉才能知道。

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如果一款國產(chǎn)mRNA新冠疫苗試驗數(shù)據(jù)不錯，并很有希望上市，它如今面臨的又是一個怎樣的局面？我們先來看海外市場。

一方面，新冠原始株疫苗市場已十分飽和，這是個老生常談的話題。

進入2022年以來，不少較為發(fā)達的國家都面臨著新冠疫苗庫存過剩的問題，甚至想捐贈都難有國家接收——由于那些庫存疫苗臨近保質(zhì)期，即使是臨床數(shù)據(jù)最好的輝瑞、莫德納疫苗，受捐贈國通常也并不感興趣。

在此大環(huán)境下，今年才上市的新冠疫苗，在海外很可能遭遇一個尷尬的市場環(huán)境。

例如Novavax疫苗，今年春夏陸續(xù)在全球50多個國家地區(qū)獲批后，接種情況卻十分不理想。以美國市場為例，公開數(shù)據(jù)顯示，截至10月初，這款疫苗交付了大約84.1萬劑，其中只有不到3.3萬劑被接種。市場的縮小與接種量的低迷，讓Novavax不得不與之前有約的CDMO公司終止合作，并賠償1.85億美元。

而值得注意的是，Novavax新冠疫苗的保護率數(shù)據(jù)與輝瑞/Biontech、莫德納相當，而且副作用更小，獲批前曾一度被全球看好。

另一方面，新冠疫苗市場的競爭，已進入下半場：對當前主流毒株有更好防護效果的二代苗。

輝瑞/Biontech和莫德納都已推出了兩款二價新冠疫苗，分別針對原始株和奧密克戎BA.1毒株，以及針對原始株和奧密克戎BA.4、BA.5毒株。由于新一波疫情襲來，多個國家都在急著審批、訂購這幾款二價苗。

不過，雖然這些二價苗對奧密克戎毒株的防護效果比原始疫苗好了不少，但在多個已獲批地區(qū)，民眾接種的意愿并不高。例如，據(jù)歐洲疾控中心的數(shù)據(jù)，今年9月，歐盟每周接種的新冠疫苗數(shù)量在100萬-140萬之間，而去年同期是每周600萬到1000萬。

面對輝瑞和莫德納的二代苗，市場熱情尚且如此，后入場的企業(yè)境遇可想而知。顯然，對疫苗企業(yè)來說，即使緊跟新毒株去研發(fā)，只要防護率沒有較大突破，新冠疫苗的國際市場注定已大為縮小。

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再看國內(nèi)市場。

到目前為止，還沒有mRNA新冠疫苗在中國獲批。這也給國產(chǎn)mRNA新冠疫苗留下了時間窗口——它們依然有一定的商業(yè)化潛力。

不過，即使有市場空間，能吃到這款蛋糕的依然只有賽道上先跑出來的前幾名。在去年大舉融資的初創(chuàng)企業(yè)艾博、斯微之后，2022年一季度，又有幾個企業(yè)紛紛入局。

目前從臨床進度來看，沃森/艾博的這款疫苗目前是國內(nèi)首個進入三期臨床的。最近在印尼獲得緊急使用授權(quán)，也算是給了投資人一個交代，但也只是給投資人交代而已。同時，在二代新冠疫苗的研發(fā)中，兩家公司并未再合作，分別在推進各自產(chǎn)品的臨床試驗。

較早“動身”現(xiàn)在還有消息傳來的還有斯微生物。今年4月，斯微生物宣布mRNA新冠二代疫苗獲批臨床，并于8月宣布一期臨床試驗入組完畢。

不過，幾位后起之秀的速度很快，從節(jié)奏上甚至超越了當時的沃森/艾博和斯微生物。

不久前，康希諾透露其mRNA新冠疫苗已進入二期臨床。這家公司于2020年5月與加拿大Precision Nano Systems（PNI）聯(lián)合宣布利用后者的mRNA 技術(shù)平臺開發(fā) mRNA疫苗?？迪ＶZ本身有著完整的臨床測試及試驗的平臺，加上此前腺病毒新冠疫苗研發(fā)落地中積累的團隊經(jīng)驗，前期速度應(yīng)該會比較快。

石藥集團的節(jié)奏也比較快。同樣在今年4月，石藥集團也宣布已經(jīng)進入mRNA新冠疫苗的臨床步驟，由石藥中奇公司核酸研究院主研，生產(chǎn)在石藥的子公司巨石生物。

“石藥的脂質(zhì)納米平臺一直都很強，有幾個上市產(chǎn)品，加上mRNA技術(shù)平臺，做新冠疫苗也會比較快。”一位mRNA領(lǐng)域業(yè)內(nèi)資深人士表示。根據(jù)石藥集團8月的公告，目前其mRNA新冠疫苗項目開了6個臨床試驗，多在一期，最快的已經(jīng)在二期臨床。

雖然進度還在臨床前，但是背靠“大樹”，國藥的mRNA疫苗也有“跑出來”的可能性。

前幾日剛剛IPO的艾美疫苗，不久前披露其mRNA新冠疫苗的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，并稱目前在巴基斯坦已經(jīng)啟動三期臨床。從各公司公開透露的進度來看，艾美疫苗的進度僅次于沃森/艾博mRNA新冠疫苗。

巧的是，石藥和艾美的mRNA平臺還有點“前緣”。艾美疫苗的mRNA技術(shù)平臺收購于麗凡達，麗凡達此前的技術(shù)負責人曾就職渤健，是其核酸藥物技術(shù)平臺負責人。在麗凡達被收購后不久，麗凡達的mRNA技術(shù)負責人去了石藥集團，負責石藥集團核酸藥物研究院mRNA和小核酸藥物的臨床前研發(fā)工作。

“這個領(lǐng)域最大的壁壘在于，國內(nèi)技術(shù)上深耕mRNA領(lǐng)域的科研人才不多，”以上業(yè)內(nèi)資深人士表示，懂得LNP（脂質(zhì)納米粒）和DDS（藥物遞送系統(tǒng)）的產(chǎn)業(yè)化的人也不多，“這兩個領(lǐng)域都懂的人就更稀缺了。”

即使在全球范圍內(nèi)，mRNA都是一個比較新的技術(shù)。mRNA疫苗核心生產(chǎn)流程有3步，分別是mRNA的制備、LNP遞送結(jié)合以及規(guī)模化生產(chǎn)。mRNA序列構(gòu)建成藥序列、如何去找到最合適的可結(jié)合的LNP、如何規(guī)?；a(chǎn)，這三者是目前mRNA產(chǎn)能擴張的一個瓶頸（參考《國產(chǎn)mRNA新冠疫苗困局：技術(shù)突擊難補歷史差距》），要實現(xiàn)mRNA技術(shù)全產(chǎn)業(yè)鏈的突破，還需要很長時間。

不過，風險、難度往往和回報成正相關(guān)，雖然時移勢易，加上技術(shù)平臺不同，即使最先跑出來的mRNA，商業(yè)化前景和模式也不可能照搬當初的國藥和科興的滅活新冠疫苗。

但在國內(nèi)目前還缺乏積淀的mRNA領(lǐng)域，首個做出安全性、有效性俱佳的新冠疫苗的藥企，能獲得的不僅是商業(yè)上的回報，還有資源的傾斜和技術(shù)人才集聚效應(yīng)。或許，這也是國內(nèi)大小藥企在今年還入局這個領(lǐng)域的原因之一吧。