前抗體技術(shù)先驅(qū)25億美金市值“歸零”,被誤會的逆襲故事

以下文章來源于:氨基觀察,作者方濤之

創(chuàng)新藥領域向來不缺風口。


也可以理解。如今,醫(yī)學界對人體的奧秘依然知之甚少。不管是未知的還是已知的領域,仍有極大探索空間。


這一背景下,一旦某家Biotech發(fā)現(xiàn)新大陸,就有可能迅速成為市場焦點。


美國生物科技公司Cytomx便是如此。


2013年,Cytomx帶著前抗體技術(shù)Probody正式亮相??雌饋?,這一技術(shù)能夠降低抗體類藥物的不良反應,擁有極為遠大的想象空間:


不僅能夠增加現(xiàn)有藥物的治療窗,減毒增效;更能給未成藥靶點帶去成藥曙光。


正是因為這項顛覆式創(chuàng)新技術(shù),Cytomx受到了眾多大藥企的追捧,更受到資本青睞,市值一度達25億美金(177億元)。


不過,風口不僅需要“故事”支撐,更要看結(jié)果。創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生,注定了這一領域風口來的突然,去的“猝不及防”。


一轉(zhuǎn)眼,十年時間過去了,Cytomx并沒有向此前預期的那樣,為免疫治療劈山開路,帶來安全性和效果的加成。


不管是藥企和資本,都漸漸失去耐心。如今,Cytomx市值只剩下9000多萬美元,并且淪落至砍管線、大裁員求生的地步。


經(jīng)過十年奮斗,Cytomx又回到起點。


/ 01 /

孕育前抗體技術(shù),

Cytomx爆火


一直以來,免疫療法都是創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門領域。然而,嚴重免疫相關不良反應,猶如一把達摩克里斯之劍,高懸在免疫療法頭頂。


所以,不少藥企都致力于尋找一種可行的技術(shù),將免疫療法的副作用控制在最小。Cytomx公司也是如此。


2013年, Cytomx公司基于前藥(Prodrug)與抗體(Antibody),提出了前抗體技術(shù)平臺Probody這一概念。


抗體大家都不陌生,但提到前抗體或許不少人會一頭霧水。事實上,前抗體藥物也是一種抗體,不過其需要蛋白水解酶激活才能發(fā)揮作用。


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那么,蛋白水解酶要如何激活前抗體藥物的活性呢?


這就要從它的結(jié)構(gòu)說起,前抗體藥物由三部分組成:一個與抗體輕鏈N端結(jié)合的遮擋肽、一個連接遮擋肽與抗體的蛋白酶可切割接頭、一個具有抗癌作用的抗體。


連接子和抗體的作用都很好理解,重點在于遮蔽肽。遮擋肽的作用類似于盾牌,可以保護抗體的活性。在遮擋肽的保護下,抗體無法與正常的組織中的抗原結(jié)合,也就不會發(fā)生脫靶效應,帶來副作用。


不過,到了腫瘤微環(huán)境之后,事情就不一樣了。因為腫瘤微環(huán)境中含有許多蛋白酶,可以切割遮擋肽與抗體“橋梁”連接子,從而卸下抗體“偽裝”,能夠和腫瘤上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。


理論上,前抗體類藥物將只會在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用,自然可以最大程度避免免疫藥物的副作用。這不僅能夠為已成藥抗體賦能,更能給未成藥靶點帶去曙光。


免疫治療領域,個別靶點之所以不可成藥,是因為在正常組織中含量較高,因此毒副作用與療效難以平衡。但有了前抗體技術(shù),就有了成藥的可能性。


比如CD166,由于其在癌細胞和正常組織中都廣泛存在,所以一直未被當作理想成藥靶點。


如今,借用前抗體技術(shù)可以阻擋CD166在正常組織中發(fā)揮作用。因而CD166也有了成藥可能性,Cytomx就針對CD166研發(fā)前抗體ADC CX-2009。


更為人稱道的一點是,前抗體類藥物并不限制作用藥物的種類,從單抗到ADC甚至到CAR-T,都可以使用這一技術(shù),堪稱免疫治療藥物萬金油。


這吸引了不少國際大藥企的注意。盡管這一技術(shù)還處于臨床早期,大藥企們紛紛先交定金占坑。在過去幾年中,輝瑞、百時美施貴寶、安進、艾伯維全都是Cytomx的合作伙伴。


國內(nèi)不少藥企也是紛紛跟進,比如天演藥業(yè)、張江生物都在從事前抗體藥物的研發(fā)。


在萬眾矚目之下,Cytomx的市值水漲船高,在2018年3月一度沖上25億美元。遺憾的是,Cytomx的高光時刻,來得快,去得也快。


/ 02 /

從小甜甜到牛夫人,

Cytomx為何隕落?


創(chuàng)新藥研發(fā)有一個“雙十”定律的說法:十億美金、十年時間。這不僅是一項耗巨資的工程,更是一個長周期的事情。


但周期再長,也需要藥企不斷釋放利好信息,讓市場看到希望。Cytomx便沒能做到這一點。這也使得,Cytomx曾經(jīng)的合作伙伴,開始陸續(xù)選擇退出這場賭局。


最先退場的是大藥企輝瑞。在2018年3月,輝瑞公司取消了與CytomX的合作。原因或許就在于,在簽署合作四年多的時間里,Cytomx與輝瑞合作的項目均未邁入臨床階段。


緊接著在2019年2月,百時美施貴寶宣布退圈,放棄此前與Cytomx交易中的三個候選藥物項目,僅繼續(xù)研發(fā)CTLA-4單抗。


大藥企與Cyotmx皆連分手,使得不少人開始對Cytomx前景生疑。畢竟,如果Cytomx技術(shù)前景光明的話,見多識廣的大藥企怎么會舍得放手。也是如此,在百時美施貴寶公布該消息后,Cytomx股價大跌了31%。


此后,Cytomx公布的前抗體藥物臨床數(shù)據(jù),似乎更證明了這兩家大藥企的“先見之明”。


2021年12月,Cytomx公布了靶向CD71的前抗體ADC藥物CX-2029的一期臨床數(shù)據(jù),結(jié)果不忍直視。


在16例可評估療效的晚期非小細胞肺癌患者中,客觀緩解率為18.8%,也就是說只對大約20%的患者有效。這一數(shù)字,面對K藥單藥就已經(jīng)毫無競爭力。


而在25名可評估的頭頸部鱗狀細胞癌患者中,僅有一名患者部分緩解,客觀緩解率為4%,基本上沒什么效果。


安全性方面,CX-2029也并沒有如Cytomx設想的那樣達到減毒效果。在藥物效果最好的5mg/kg劑量組中,大于3級的不良反應出現(xiàn)率達到100%。


因此,臨床數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)公布后投資者也是用腳投票,Cytomx的股價大跌40%。


而這還只是個開始。


今年7月6日,Cytomxs靶向CD166的前抗體ADC藥物CX-2009對于三陰乳腺癌患者的臨床仍以失敗告終。


如果說ADC本就復雜,因而前抗體ADC的失敗也算情理之中的話。那么前抗體單抗的表現(xiàn),則令人大跌眼鏡。


在今年ESMO大會上,百時美施貴寶公布了CTLA-4前抗體單藥或聯(lián)合PD-1治療晚期實體瘤的一期臨床數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)更是拉垮。


CTLA-4前抗體單藥治療組客觀緩解率為0%,疾病控制率為26%;聯(lián)合治療組客觀緩解率為16%,疾病控制率為38%。


不難看出,CTLA-4前抗體單藥的治療效果甚微。如果沒有療效,那么藥物安全性再好意義似乎也不大。


接連的失敗,Cytomx的股價開始一路下坡,市值僅剩9800萬美元。


這也意味著,Cytomx基本已經(jīng)喪失融資功能,不得不斷臂求生,放棄對其抗體藥物偶聯(lián)物 CX-2043 和CX-2009的研發(fā),專注于另外兩種抗癌藥物研發(fā),同時Cytomx還將裁員40%。


回想幾年前,Cytomx還是眾人追捧的華爾街之星,如今卻今命懸一線不禁令人唏噓。


/ 03 /

前抗體藥物的研發(fā)故事,

講完了嗎?


當然,這并不意味著前抗體藥物的研發(fā)故事已經(jīng)結(jié)束。


科學技術(shù)的發(fā)展向來是螺旋式上升的,新技術(shù)、新產(chǎn)品從來不會憑空出現(xiàn),也不會憑空消失。


新技術(shù)發(fā)展是一個循序漸進的過程,新藥研發(fā)則是一個排除萬難,不斷向前的打怪升級過程。


從以往的經(jīng)歷來看,這個過程不會太容易,也不會太短暫。


拿ADC藥物的發(fā)展來說,雖然如今ADC藥物研發(fā)如火如荼,但從理論的提出到完全成功經(jīng)歷百年時間之久。


相比之下,前抗體技術(shù)從出現(xiàn)到發(fā)展如今也不過十年時間,可以說這一技術(shù)還很年輕。


對于這么一項新技術(shù),僅僅因為Cytomx的幾次失利,給其判“死刑”是不夠理性的。


更何況,正是Cytomx的折戟,才讓后來者們更清楚地意識到了前抗體技術(shù)問題所在。


比如說,前抗體技術(shù)存在的脫靶效應。


前抗體藥物屏蔽肽的解除依靠腫瘤特異性蛋白酶,但是如果健康組織中也含有微量的蛋白酶,那么前抗體藥物就可能在正常組織中發(fā)揮作用,出現(xiàn)脫靶效應。


即使藥物能夠完全在腫瘤中釋放,也可能有一些藥物會通過循環(huán)進入正常組織,還是會產(chǎn)生脫靶效應。所以未來需要盡力減少脫靶效應。


再比如說,隱蔽肽屏蔽能力的選擇問題。


如果隱蔽肽的屏蔽能力太強,那么到時候進入微環(huán)境不能完全切割屏蔽肽,也會影響藥物的效果。但如果減少隱蔽肽的結(jié)合能力,又容易出現(xiàn)脫靶問題增加毒性,所以如何找到一個折中的結(jié)合力也是改進方向。


此外,還有連接子的選擇問題。


理想狀態(tài)下,屏蔽肽能夠正好在腫瘤微環(huán)境中被切割,但實際上選擇一個合適的連接子,使其能夠準確的在不同環(huán)境下,調(diào)控關閉和打開的不同狀態(tài)并不容易。


知道問題在哪里,順著問題的方向,才更有可能找解決方法。在一次次對現(xiàn)行路線的重新定位后,前抗體的故事才能重新駛向正軌。


事實上,創(chuàng)新藥研發(fā)上的就如同一場曠日持久的打怪之旅,所有困難都只是階段性的。前抗體也不例外,它的故事還遠沒有到喊停的時候。


但Cytomx高開低走的例子,依然再一次告訴我們創(chuàng)新藥的風口,可能來的突然,去的“猝不及防”。