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器官能夠再生、人體能夠長生不老……再生醫(yī)學(xué)讓以往出現(xiàn)在科幻片中的情節(jié)有機會成為現(xiàn)實。
再生醫(yī)學(xué)是指利用生物學(xué)及工程學(xué)的理論方法創(chuàng)造丟失或功能損害的組織和器官，促進機體自我修復(fù)和再生，使其具備正常組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能，為心血管疾病、腫瘤、糖尿病、先天性遺傳缺陷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、罕見病等疾病帶來了新希望，有望徹底治愈某些疾病。
根據(jù)美國再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟ARM的統(tǒng)計，2021年再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域融資額高達231億美元，全球有1308家公司正在積極開發(fā)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。此外，根據(jù)Statista統(tǒng)計，2021年全球再生醫(yī)學(xué)市場規(guī)模約為169億美元，預(yù)計2030年可達955億美元，CAGR 21.22%。
再生醫(yī)學(xué)概念較為寬泛，有多種形式。目前，再生醫(yī)學(xué)正在探索的策略包括：通過移植細胞懸浮體或聚合體來替代受損組織；實驗室生產(chǎn)的能夠替代天然組織的生物化人工組織或器官的植入；通過藥物手段，對損傷組織部分進行再生誘導(dǎo)。
目前，干細胞、生物再生材料、器官再生等細分場景都已經(jīng)是醫(yī)療領(lǐng)域潛力賽道，布局企業(yè)多，研究進展迅速。
從修復(fù)到器官再生， 再生醫(yī)學(xué)的進階之路
組織缺損修復(fù)和再生是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重大課題之一。醫(yī)學(xué)界在再生醫(yī)學(xué)上已經(jīng)有了廣泛、深入的探索。
再生醫(yī)學(xué)主要路徑包括藥物治療法，通過藥物來促進病變細胞，產(chǎn)生更多的身體所需信號因子，比如通過FGF蛋白生長因子來促進腦的多巴胺生成，治療帕金森??；細胞治療法，通過細胞修復(fù)創(chuàng)傷的組織，比如細胞治療在骨科的應(yīng)用，通過自體軟骨細胞移植，修復(fù)軟骨的創(chuàng)傷；基因療法，通過基因改造和基因編輯，將動物器官移植給人使用，已有案例在2019年獲得臨床批件進入人類試驗；生物材料結(jié)合細胞療法，通過生物材料結(jié)合生長因子，再結(jié)合干細胞，在體外構(gòu)建一個活體組織–周圍神經(jīng)，應(yīng)用于組織修復(fù)。
此外，外泌體、合成生物學(xué)、mRNA、微生態(tài)等前沿研究方向也正在被逐步應(yīng)用到再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中。
再生醫(yī)學(xué)技術(shù)路徑
本文中，動脈網(wǎng)將再生醫(yī)學(xué)分為生物再生材料、干細胞修復(fù)、器官再生三大板塊，進行分析。生物再生材料，用于骨修復(fù)、口腔修復(fù)、醫(yī)美等；干細胞修復(fù)，基于干細胞技術(shù)，修復(fù)原本不可再生的組織和器官；再生器官，基于干細胞、生物3D打印等技術(shù)，開發(fā)人造的組織器官，包括人工血管、人工腎臟、人工胰腺等。
■ 生物再生材料：已有多款產(chǎn)品上市，進口替代效應(yīng)顯現(xiàn)
生物再生材料區(qū)別于傳統(tǒng)生物醫(yī)用材料，是采用組織工程技術(shù)，通過維持組織原有構(gòu)型而進行固定、滅菌和消除抗原性等輕微處理，以及拆散原有構(gòu)型、重建新的物理形態(tài)等特殊處理加工而成的新型高技術(shù)材料。
生物再生材料具有優(yōu)異的組織誘導(dǎo)性，將生物再生材料植入人體，可誘導(dǎo)缺損組織和器官進行再生修復(fù)，應(yīng)用于骨科、神經(jīng)外科、心血管、眼科、口腔、醫(yī)美等領(lǐng)域，包括皮膚缺損修復(fù)、軟組織修復(fù)、關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)、血管及導(dǎo)管涂層應(yīng)用、醫(yī)療美容等。
生物再生材料是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域起步較早、發(fā)展較迅速的細分賽道。根據(jù)弗若斯特沙利文的研究，在資金和政策的雙重支持下，中國生物再生材料自主創(chuàng)新能力顯著增強，硬腦膜、硬脊膜、口腔修復(fù)膜等生物再生產(chǎn)品相繼研發(fā)成功，本土品牌的市場占有率逐年提升，其中，在硬腦膜領(lǐng)域，本土品牌的市場份額已經(jīng)達到50%以上，進口替代效益逐漸開始顯現(xiàn)。
目前主流的生物再生材料包括聚乳酸、絲素蛋白等。其中，立心科學(xué)基于聚乳酸等新型材料，已經(jīng)形成可吸收內(nèi)固定產(chǎn)品、骨填充物產(chǎn)品、醫(yī)美可吸收聚合物產(chǎn)品三條線路。人工骨產(chǎn)品憑借出色的可塑形、抗液相潰散、高效骨誘導(dǎo)再生的性能，填補了全球產(chǎn)品空白。
部分新型生物再生材料企業(yè)
正海生物、冠昊生物、邁普醫(yī)學(xué)三家企業(yè)已經(jīng)成功上市。
正海生物軟組織修復(fù)系列產(chǎn)品口腔修復(fù)膜、可吸收硬腦（脊）膜補片、皮膚修復(fù)膜等已用于口腔科、頭頸外科、神經(jīng)外科等多個領(lǐng)域；硬組織修復(fù)產(chǎn)品骨修復(fù)材料是引導(dǎo)骨損傷修復(fù)的功能支架材料。2022年上半年，正海生物實現(xiàn)營收2.31億元，同比增長15.15%，歸母凈利潤1.04億元，同比增長28.36%，扣非凈利潤1.03億元，同比增長30.41%。
冠昊生物已上市的產(chǎn)品有生物型硬腦(脊)膜補片、B型硬腦膜補片、胸普外科修補膜(B/P)、無菌生物護創(chuàng)膜、艾瑞歐乳房補片、優(yōu)得清脫細胞角膜植片，以及珠海祥樂代理的人工晶體產(chǎn)品，應(yīng)用于神經(jīng)外科、胸普外科、眼科、皮膚科、骨科、整形美容科等。2022年上半年，公司營收2.03億元，凈利潤虧損2.44億元，同比減少22.68%。
邁普醫(yī)學(xué)是國內(nèi)神經(jīng)外科領(lǐng)域唯一同時擁有人工硬腦（脊）膜補片、顱頜面修補產(chǎn)品、可吸收再生氧化纖維素止血產(chǎn)品等植入醫(yī)療器械產(chǎn)品的企業(yè)。2022年上半年，公司實現(xiàn)營業(yè)收入9502.49萬元，較上年同期增長38.24%；實現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤2124.06萬元，較上年同期增長1.52%。
接下來，生物再生材料會持續(xù)創(chuàng)新，產(chǎn)品類型進一步豐富。值得注意的是，生物再生材料為人體組織提供可再生的環(huán)境，仍舊需要依靠人體的可再生能力。對于角膜、神經(jīng)細胞、心臟等不可再生的組織和器官來說，需要依靠干細胞等更多技術(shù)來進行修復(fù)、再生。
■ 干細胞修復(fù)：萬能細胞，可分化為特定類型細胞，修復(fù)受損組織器官
干細胞是來自于胚胎、胎兒或成人體內(nèi)具有在一定條件下無限制自我更新與增殖分化能力的一類細胞，能夠產(chǎn)生表現(xiàn)型與基因型和自己完全相同的子細胞，也能產(chǎn)生組成機體組織、器官的已特化的細胞，同時還能分化為祖細胞，也被稱為“萬能細胞”。
干細胞可以被誘導(dǎo)分化為特定類型的細胞，如心肌細胞、血細胞或神經(jīng)細胞，用于人體病變和受損組織的修復(fù)和再生。干細胞療法是近年再生醫(yī)學(xué)研究的核心。《外商投資準入特別管理措施（負面清單）（2019 年版）》指出，人體干細胞領(lǐng)域明確禁止外商投資技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用的，足見干細胞技術(shù)已是各國競爭焦點。
目前，國內(nèi)企業(yè)在干細胞修復(fù)與再生賽道上的布局已經(jīng)較為廣泛。
部分布局干細胞修復(fù)業(yè)務(wù)的企業(yè)
根據(jù)統(tǒng)計，目前基于干細胞修復(fù)的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的應(yīng)用疾病領(lǐng)域包括脊髓損傷、I型糖尿病、帕金森病、阿爾茲海默癥、心臟病、中風、燒傷、癌癥和骨關(guān)節(jié)炎等。
其中，血霽生物是繼日本的Megakaryon和美國的PlateletBio后全球第三家，中國第一家專注血小板體外再生的公司，解決癌癥、肝病、急危重癥、血液疾病等疾病中急缺的血小板需求，以及開發(fā)各類血小板異常相關(guān)疾病的創(chuàng)新藥物。
艾爾普再生醫(yī)學(xué)利用iPSC技術(shù)進行細胞治療研發(fā)和生產(chǎn)，治療中重度心衰的iPSC技術(shù)療法已經(jīng)進入全國多個權(quán)威中心，開展大規(guī)模隨機對照人體臨床試驗。2021年12月17日，南京艾爾普再生醫(yī)學(xué)科技有限公司自主研發(fā)的人iPSC來源心肌細胞注射液獲得藥品審評中心的受理。
士澤生物致力于為帕金森病等一系列尚無臨床解決方案的重大疾病提供規(guī)模化、低成本的干細胞治療方案，通過體外誘導(dǎo)分化人類多能干細胞制備功能性的細胞類型，用于細胞移植替代人體內(nèi)功能損傷或退化的細胞替代性治療手段解決人類重大疾病。
不過，目前干細胞僅限于組織和器官的修復(fù)，還沒有做到真正意義上的器官再生。
■ 再生器官：人造器官“金字塔尖”，布局企業(yè)少，產(chǎn)業(yè)化遙遠
再生器官被認為是破解傳統(tǒng)器官移植痛點的終極解決方案。
由創(chuàng)傷、疾病和衰老引起的組織器官缺損及功能缺陷十分常見，器官移植是治療首選。但器官移植存在兩大問題，一是異體移植供體嚴重短缺，數(shù)據(jù)顯示，我國等待器官移植患者數(shù)量不斷增長，2020年約30萬人等待器官移植，但國內(nèi)可供移植的器官數(shù)量不足2萬個。二是排異問題，移植手術(shù)后需要服用大量服用免疫抑制藥物，比如腎臟移植后，病人每天可能要服用二三十粒各種抗排異藥，每個月的費用高達5000元-7000元，且容易發(fā)生感染。
再生器官概念與人造器官存在差異。人造器官包括機械性人造器官，無生物活性的高分子材料或者合金等材料仿造的器官，以電池為動力，以及半機械半生物性人造器官，是指將電子技術(shù)與生物技術(shù)結(jié)合起來制造的器官。
再生器官是指利用細胞，制造出的具有生物活性的人造器官，不需要電池等外界動力，使用周期長，也不會讓患者移植器官后產(chǎn)生排斥反應(yīng)，是人造器官的“金字塔尖”。
目前，再生醫(yī)學(xué)企業(yè)大都聚焦于組織和器官的修復(fù)，布局再生器官的企業(yè)寥若晨星。動脈網(wǎng)統(tǒng)計到目前在布局再生器官的國內(nèi)企業(yè)有6家，布局方向有人造血管、人造胰腺、人造腎臟、人造肝臟。
再生器官相關(guān)企業(yè)
華衛(wèi)恒源與諾和諾德合作開發(fā)一款糖尿病免疫豁免人工胰腺產(chǎn)品——糖尿病胰島保護載體#isletSC-1，目前正處于臨床前研究階段。在傳統(tǒng)的胰島素治療方式下，患者需要每日注射胰島素、時時監(jiān)測血糖，日常生活被胰島素完全支配，而人工胰腺細胞的移植免疫排斥反應(yīng)。糖尿病免疫豁免人工胰腺，讓胰島移植細胞在患者體內(nèi)長期穩(wěn)定存活，持續(xù)產(chǎn)?胰島素調(diào)節(jié)血糖。
華源再生醫(yī)學(xué)利用干細胞和組織工程技術(shù)制造適合人體移植的人源生物合成器官，治療終末期臟器疾病和移植正在開發(fā)生物合成人工胰腺、體外人工腎臟、生物合成可植入人工腎臟等。
智新浩正專注于人體組織器官體外再造，首要管線為可用于移植治療糖尿病的再生胰島。臨床上數(shù)千例實踐證明：將死者捐獻的胰島組織經(jīng)血管移植到肝臟內(nèi)，近70%的糖尿病受試者可長期完全脫離胰島素，展現(xiàn)了胰島移植根治胰島素依賴型糖尿病的巨大潛力；然而供體的嚴重匱乏以及需終身服用免疫抑制劑等因素極大地制約了這一療法推廣和普惠。智新浩正正在利用干細胞在體外再造胰島組織是解決胰島移植瓶頸。
總的看，再生器官在國內(nèi)及全球都還處于早期發(fā)展階段，國內(nèi)企業(yè)的管線普遍處于臨床前階段，并未實現(xiàn)規(guī)?；?、商業(yè)化，還需要經(jīng)歷長時間的發(fā)展。
融資偏早期， 再生醫(yī)學(xué)仍處于極早期階段
根據(jù)動脈網(wǎng)統(tǒng)計，我國再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)生了70起融資事件，融資總額超過15億人民幣。
再生醫(yī)學(xué)企業(yè)融資情況
我國再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域融資情況較為可觀，呈現(xiàn)整體上升的趨勢，吸引了不少醫(yī)療領(lǐng)域的頂級投資機構(gòu)。如禮來亞洲基金和紅杉種子基金投資了士澤生物、紅杉中國投資了諾普再生和血霽生物。
我國再生醫(yī)學(xué)企業(yè)所處融資輪次
從企業(yè)所處融資輪次來看，企業(yè)融資輪次偏早期，處于A輪融資階段的有11家，天使輪融資階段的有5家，IPO/新三板上市的有4家。結(jié)合企業(yè)的業(yè)務(wù)來看，各個細分方向都獲得了資本的高度關(guān)注，目前IPO的企業(yè)都屬于生物再生材料細分賽道，干細胞修復(fù)、再生器官賽道起步較晚，企業(yè)都處于早期階段。
可以肯定的是，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還有極大的潛力沒有爆發(fā)。
從覆蓋場景來看，醫(yī)美、骨科、口腔、心血管疾病、神經(jīng)等再生醫(yī)學(xué)的重點應(yīng)用場景都有多家企業(yè)融資，可見再生醫(yī)學(xué)得到了資本的廣泛、深入關(guān)注。未來，這些重點場景還有進一步的增長空間。
其中，2018-2021年中國醫(yī)療美容市場規(guī)模持續(xù)增長，2021年約為2274億元，較2020年增長15.10%。據(jù)更美APP發(fā)布的《更美2021醫(yī)美行業(yè)白皮書》預(yù)測，2022年中國醫(yī)美市場規(guī)模仍將維持高速增長，增速超過16%，市場規(guī)?；?qū)⑦_到2643億元。醫(yī)美注射正在從填充時代邁入“再生時代”，國內(nèi)已有三款基于再生材料的醫(yī)美產(chǎn)品獲批上市，華東醫(yī)藥的“伊妍仕”上市一年已簽約合作醫(yī)院數(shù)量超500家。
在骨科市場，近年與年齡高度相關(guān)的骨科臨床手術(shù)需求持續(xù)攀升，我國骨科植入物市場規(guī)模由2013年的117億元增長至2020年的360億元，年復(fù)合增長率為17.14%，已成為世界第二大骨科植入物市場。骨科發(fā)病率持續(xù)上升背景下，骨科再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的應(yīng)用會越來越廣泛。
從政策角度看，全球老齡化持續(xù)加劇，傳統(tǒng)的治療模式難以解決組織和器官缺損修復(fù)、再生等諸多問題，再生醫(yī)學(xué)通過創(chuàng)造具有功能的活體細胞、組織或器官實現(xiàn)對衰老、疾病、損傷等因素造成的組織、器官或功能進行修復(fù)、替代，具有重大戰(zhàn)略意義，是政策長期鼓勵的大方向。
再生醫(yī)學(xué)相關(guān)政策梳理
但不可回避的是，中國再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展仍舊處于極早期。骨修復(fù)、再生醫(yī)美、口腔修復(fù)等產(chǎn)品已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化，再生器官等高技術(shù)壁壘的產(chǎn)品還停留在科研層面，據(jù)悉，再生腎臟、再生心臟在全球范圍內(nèi)都沒有產(chǎn)品進入臨床，人工胰腺有2家實驗室進入Ⅱ期臨床，5-6家進入Ⅰ期臨床。
未來，中國再生醫(yī)學(xué)的進一步發(fā)展還有賴于政策監(jiān)管、資本、產(chǎn)品研發(fā)、上下游協(xié)同等方面的不斷突破。
