以下文章來(lái)源于：醫(yī)藥魔方Pro，作者三巨木
β淀粉樣蛋白（amyloid-β, Aβ）的積累與阿爾茨海默癥（AD）的進(jìn)展密切相關(guān)。盡管尚不確定清除Aβ是否真的可以治療AD，但科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)一直在努力尋找在癥狀出現(xiàn)之前清除Aβ的方法。8月24日，來(lái)自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Brain上發(fā)表了一篇論文指出了一項(xiàng)有趣的發(fā)現(xiàn)：一種蛋白生產(chǎn)過(guò)程中“質(zhì)檢不合格”的“殘次品” ——AQP4變體AQP4X，卻有助于清除小鼠大腦中與AD及其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的毒性蛋白沉積，為AD治療提供了新希望。星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性水通道蛋白Aquaporin 4（AQP4）是類淋巴系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)，可清除大腦中的Aβ 和其他廢物蛋白。有研究表明，在Aqp4基因敲除的小鼠中，紋狀體內(nèi)注入的Aβ清除效率降低50%。將這些小鼠與 APP/PS1 AD模型小鼠雜交加劇了Aβ積累和記憶缺陷。因此，增強(qiáng)AQP4清除功能的藥物可能會(huì)加速Aβ和其他副產(chǎn)物從大腦中的清除。在這項(xiàng)工作中，研究人員首先觀察了AQP4蛋白的生成過(guò)程，發(fā)現(xiàn)有時(shí)該蛋白在翻譯時(shí)會(huì)在末端形成一個(gè)額外的小尾巴（加長(zhǎng)版的AQP4，稱作AQP4X）。這是蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程發(fā)生錯(cuò)誤引起的，即核糖體遇到終止密碼子（UGA、UAG 或 UAA）后沒(méi)有停止翻譯，而是繼續(xù)向后翻譯，這種錯(cuò)誤稱為通讀（read-through），通常會(huì)導(dǎo)致蛋白攜帶了一段多余的尾巴。含有小尾巴的AQP4X只分布在大腦星形細(xì)胞端足的血管周圍，而正常長(zhǎng)度的AQP4位于遠(yuǎn)離血管的位置。盡管AQP4先前被證明是有效清除Aβ的關(guān)鍵，但尚未確定到底是AQP4 或/和 AQP4X 特異性清除了內(nèi)源性Aβ。在這里，研究人員通過(guò)使用特異性缺乏血管周圍AQP4X亞型而不改變實(shí)質(zhì)AQP4的小鼠（AQP4X特異性敲除小鼠）證明，正是這種亞型介導(dǎo)了有效的Aβ清除。這也說(shuō)明增強(qiáng)AQP4通讀可能增強(qiáng)其清除功能，從而減緩或阻止Aβ的沉積。接下來(lái)，研究人員采用雙熒光素酶分析來(lái)篩選化合物調(diào)節(jié)AQP4讀通的能力。他們篩選了2560 種化合物對(duì)增加通讀的能力，發(fā)現(xiàn)了兩種具有潛力的化合物：芹菜素（apigenin，一種存在于洋甘菊、歐芹、洋蔥和其他可食用植物中的膳食黃酮）和磺胺喹噁啉（sulphaquinoxaline，一種用于肉類和家禽行業(yè)的獸用抗生素）。最后，將芹菜素和磺胺喹噁啉以及另外兩種無(wú)活性的安慰劑應(yīng)用于大腦中具有高淀粉樣蛋白水平的模型小鼠，發(fā)現(xiàn)接受芹菜素或磺胺喹噁啉治療的小鼠清除Aβ的速度比接受其他兩種安慰劑的小鼠要快得多。然而，磺胺喹噁啉作為獸用磺胺類抗菌藥，在人體中使用并不安全；雖然芹菜素是一種膳食補(bǔ)充劑，但尚不清楚有多少化合物實(shí)際上會(huì)進(jìn)入大腦。所以研究小組目前正在努力尋找其他可能影響AQP4X形成的藥物。綜上所述，該研究確定了AQP4X是去除Aβ的主要AQP4變體，并指出一種降低Aβ水平的新方法，即增加AQP4的通讀以增加AQP4X。此外，雖然該工作重點(diǎn)關(guān)注Aβ清除，但增強(qiáng)讀通可能同樣促進(jìn)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的其他蛋白質(zhì)，如tau、synuclein的清除，從而為涉及大腦毒性蛋白沉積的疾病提供了一種獨(dú)特而廣泛適用的治療策略。[1]Darshan Sapkota et al. Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain. Brain（2022）[2]https://www.fiercebiotech.com/research/cleaning-house-scientists-find-genetic-quirk-may-help-clear-out-beta-amyloid-treat
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