以下文章來源于：藥明康德
由于腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞具有不同異?；罨男畔⑼?，因此通常需要同時以不同藥物抑制多個靶點才能有效地抑制腫瘤的生長。然而這看似簡單的道理在臨床上卻常常難以實行，這是由于多數(shù)癌癥藥物，尤其是那些抑制活化激酶的小分子，在抑制癌細(xì)胞的同時也對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性，因此當(dāng)在臨床同時使用不同藥物時，劑量使用上常常難以在療效與毒性間取得平衡。此外，由于肝臟的代謝作用使得口服藥物在抵達(dá)靶標(biāo)細(xì)胞前便被大量消耗，因此常常需要投以更大劑量的藥物才能產(chǎn)生療效，而這也進(jìn)而造成更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而這些在癌癥藥物開發(fā)上的困難，或許可以借著這個月發(fā)表在《自然》子刊Nature Communications上，一篇關(guān)于避免肝代謝的創(chuàng)新多激酶抑制藥物研究而獲得進(jìn)展。
通過合成醫(yī)學(xué)化學(xué)與計算機計算對接研究，研究人員開發(fā)了一種有效、具選擇性、可口服并同時靶向多種激酶以抑制PI3K與MEK信號通路的藥物L(fēng)P-182。LP-182是由創(chuàng)新廣譜PI3K/mTOR抑制劑LP-527與MEK抑制劑PD0316684通過聚乙二醇（PEG）短鏈連接子結(jié)合構(gòu)成。激酶活性測試顯示此藥物可以同時有效并具選擇性地抑制PI3Kγ、mTOR、BRAF與MEK1四種激酶。由于LP-182是通過兩個分子相連而成，其分子量達(dá)1093.2，比一般小分子藥物更大，且其結(jié)構(gòu)具許多疏水性的苯環(huán)，這樣的化學(xué)特性理論上并不利經(jīng)由口服的方式，通過腸胃道的微血管進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)當(dāng)中。然而有趣的是，藥代動力學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠口服LP-182，較藥物經(jīng)靜脈直接注射時，在血液系統(tǒng)循環(huán)中可維持更長的時間（血漿半衰期分別為12.7小時與7.9小時）。這項意料之外的發(fā)現(xiàn)讓研究人員思考，LP-182或許與大多數(shù)傳統(tǒng)的口服藥物不同，并非經(jīng)由腸道上皮細(xì)胞下間質(zhì)空隙中的微血管進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)當(dāng)中，而是借由毛細(xì)淋巴管吸收最終進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)。微血管是由許多內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接（tight junction）而成，并與一層基膜緊密相連。相反地，毛細(xì)淋巴管則由不相連的基膜構(gòu)成，且為呈現(xiàn)鈕扣狀的上皮細(xì)胞連接，因此更利于大分子通過。藥物經(jīng)由腸道毛細(xì)淋巴管吸收的好處之一，便是可以不經(jīng)門靜脈（portal vein）被輸送至肝臟進(jìn)行首過代謝（first-pass metabolism）。口服藥物在肝臟被代謝是使得進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)前原形藥量減少的主因之一。因此LP-182的這個特性將有助于顯著提升其生物利用度。而在骨髓纖維化（myelofibrosis）血液癌癥的小鼠模型當(dāng)中，研究人員亦進(jìn)一步證實LP-182可以在不產(chǎn)生藥物學(xué)毒性的情形下，選擇性地有效減少下游激酶活化，減緩疾病表型并改善小鼠存活。
▲由淋巴系統(tǒng)吸收的口服藥物的遞送渠道（圖片來源：參考資料[1]）
通過淋巴吸收的口服藥物有潛力增加藥物在體內(nèi)的暴露時間，并產(chǎn)生較高的療效與較低的毒性（較高的藥物耐受性）。而LP-182靶向許多激酶的特性，在臨床應(yīng)用時亦有潛力在不與其他藥物聯(lián)合使用的情形下，產(chǎn)生所需的療效。而此藥物所靶向的許多激酶參與了多種癌癥異?；罨男畔⑼罚@些特性讓此分子具潛力被應(yīng)用在多種癌癥治療上。而領(lǐng)導(dǎo)此項研究的密西根大學(xué)教授Brian Ross博士也共同創(chuàng)立了Lympharma公司，并以促進(jìn)開發(fā)這類經(jīng)由毛細(xì)淋巴管吸收的口服藥物為目標(biāo)。讓我們期待這類新式淋巴吸收口服藥物能夠更進(jìn)一步促進(jìn)多種癌癥治療、減緩藥物抗性的產(chǎn)生，為病患的治療帶來進(jìn)一步的改善。
參考資料：
[1] Ross, Brian D et al. (2022) A lymphatic-absorbed multi-targeted kinase inhibitor for myelofibrosis therapy. Nature communications 13,1 4730. DOI:10.1038/s41467-022-32486-8
[2] Through the lymph nodes it goes — researchers develop a cancer drug that avoids toxicities by skirting the liver. Retrieved August 18, 2022 from https://endpts.com/through-the-lymph-nodes-it-goes-researchers-develop-a-cancer-drug-that-avoids-toxicities-by-skirting-the-liver/
[3] Trevaskis, Natalie L et al. (2022) From sewer to saviour - targeting the lymphatic system to promote drug exposure and activity. Nature reviews. Drug discovery 14,11: 781-803. DOI:10.1038/nrd4608
