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最近，癌癥免疫療法取得多項進展，包括：靶向多種途徑的雙特異性抗體，條件激活前藥，靶向特定的免疫細胞，而這些代表了癌癥免疫治療未來發(fā)展的新方向。
靶向多種途徑的雙特異性抗體
幾十年來，研究人員一直致力于研究雙特異性抗體，該類藥物有望成為癌癥治療新類別。由于最近的進展，雙特異性抗體已接近臨床。
Genmab公司副總裁、晚期腫瘤轉(zhuǎn)化負責(zé)人Maria N. Jure-Kunkel博士說：“廣泛的臨床前和現(xiàn)在的早期臨床數(shù)據(jù)表明，可能需要針對多種互補的免疫途徑來激發(fā)強大的抗腫瘤免疫力并改善患者的預(yù)后?！?/span>
Genmab的DuoBody?平臺通過快速且廣泛適用的工藝產(chǎn)生雙特異性抗體，該工藝可輕松在發(fā)現(xiàn)規(guī)模和商業(yè)制造規(guī)模上進行。DuoBody?分子的獨特之處在于將雙特異性的優(yōu)勢與傳統(tǒng)抗體的優(yōu)勢相結(jié)合，這使得DuoBody?分子可以作為其他抗體治療劑進行給藥。
圖1：DuoBody?平臺生成雙特異性抗體庫
Genmab與合作伙伴BioNTech一起，正在開發(fā)兩種新的研究療法，即GEN1046/BNT311和GEN1042/BNT312，具有共刺激受體激動劑活性。這些研究性雙特異性抗體旨在通過共同靶向關(guān)鍵免疫途徑來解決抗腫瘤免疫缺陷或次優(yōu)的問題。這個想法是部署一個可以作用于調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的兩種不同途徑的單一分子。
共刺激受體的條件激活意味著當(dāng)雙特異性分子的兩個靶點都參與時，這些受體的激活被嚴格引發(fā)，因為信號只有在受體交聯(lián)時才會發(fā)生，正如在臨床前研究中觀察到的那樣，由于雙重靶向?qū)е碌臈l件性可能將活性定位在重要的腫瘤微環(huán)境和相關(guān)淋巴結(jié)中，從而解決臨床中觀察到的激動性抗體的一些局限性。
GEN1046/BNT311通過同時和互補的PD-L1阻斷以及條件性4-1BB刺激引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，后者屬于腫瘤壞死受體家族。4-1BB是一種可誘導(dǎo)的T細胞共刺激受體，在活化的CD4+和CD8+T細胞以及活化的自然殺傷細胞上表達。同時阻斷PD-L1/PD1和4-1BB激活可改善T細胞功能并促進腫瘤細胞的殺傷。
GEN1046目前正處于實體瘤的I/II期臨床研究和作為單一藥物或與其他標準治療療法聯(lián)合用于復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌II期臨床研究中。
GEN1042靶向于CD40以及4-1BB。CD40的靶向增強了樹突狀細胞和抗原依賴性T細胞的活化。根據(jù)正在進行的首次人體研究的初步數(shù)據(jù)，GEN1042顯示出良好的安全性，并在經(jīng)過大量預(yù)處理、異質(zhì)的患者群體中鼓勵早期臨床活動。GEN1042與標準護理療法的聯(lián)合治療正在實體瘤中進行I/II期臨床研究。
模塊化CAR-T細胞成開啟實體瘤“金鑰匙”
嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法已在化療難治性B細胞癌的持久緩解方面取得突破性進展。然而，由于多種挑戰(zhàn)，包括TME的免疫抑制影響，CAR-T細胞療法對實體瘤的使用受到限制。
Autolus Therapeutics正在解決這些挑戰(zhàn)，該公司正在開發(fā)針對實體瘤癌癥的CAR-T細胞療法，特別是神經(jīng)母細胞瘤。
該公司的治療候選藥物之一AUTO6NG是一種靶向GD2的CAR-T細胞系統(tǒng)，GD2是一種在大多數(shù)神經(jīng)母細胞瘤中大量表達但在正常組織中基本不存在的二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂。AUTO6NG由兩個共同轉(zhuǎn)導(dǎo)的工程模塊化載體組成。
第一個載體旨在提高CAR-T細胞的持久性，而第二個載體支持CAR-T細胞在TME中的功能。兩種載體的共同點是靶向GD2的CAR-T細胞模塊。據(jù)該公司稱，這種方法在沒有伴隨神經(jīng)毒性的患者中顯示出高抗腫瘤活性。
條件激活前藥
前藥是一種具有吸引力的癌癥免疫治療方法。全身給藥的前藥在到達腫瘤微環(huán)境(TME)之前可能保持無活性，在TME被激活并啟動強大的抗腫瘤反應(yīng)。說起來容易做起來難度卻很大。一個常見的問題是腫瘤異質(zhì)性阻止了前藥被充分激活。
為了克服這個問題，Werewolf Therapeutics正在利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)Predator來制造名為Indukines的有條件激活分子。該公司聲稱其Indukines可以增強腫瘤特異性殺傷，同時最大限度地減少不良的脫靶效應(yīng)。
圖2：Werewolf Therapeutics開發(fā)的腫瘤激活免疫治療前藥
Indukine分子旨在釋放腫瘤的促炎機制，同時防止對非靶組織產(chǎn)生不良副作用。典型的Indukine由野生型細胞因子（例如，IL-2或IL-12）、阻斷外周活性的失活結(jié)構(gòu)域、在腫瘤微環(huán)境中激活的腫瘤蛋白酶敏感接頭和半衰期延長結(jié)構(gòu)域組成。
該公司的一種IL-2Indukine分子WTX-124前藥已在臨床前研究中顯示出前景。WTX-124通過激活腫瘤浸潤性CD8+和CD4+T細胞表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性，并且相對于重組人IL-2具有更好的治療窗。
Werewolf Therapeutics另一款I(lǐng)L-12Indukine分子WTX-330前藥，由于其對免疫細胞的多效性作用，WTX-330可能成為治療耐藥類型癌癥的游戲規(guī)則改變者。
該公司的科學(xué)家最近證明，WTX-330可以重新編程腫瘤浸潤性CD8+T細胞，以推動多個同基因腫瘤模型中的腫瘤消退，并且該藥可以擴大治療窗口（與重組IL-12相比）。WTX-330也被證明在免疫原性較低的腫瘤模型中具有活性。
WTX-124和WTX-330預(yù)計將在今年晚些時候進入I期臨床試驗。
靶向特定的免疫細胞
阿地白介素(Aldesleukin)是實驗室制造的一種IL-2，用于治療黑色素瘤或腎細胞癌成人患者。事實上，第一代高劑量阿地白介素的全身治療可以通過增加T細胞和B細胞的活性和生長來幫助免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。然而，該藥物有幾個局限性：反應(yīng)率低（僅為15%）；毒性顯著（包括毛細血管滲漏綜合征）；治療指數(shù)狹窄；半衰期短；以及調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)的優(yōu)先擴增。
羅氏制藥研究和早期開發(fā)(pRED)小組的研究人員正在解決其中的一些限制。例如，他們通過將高親和力抗PD-1抗體與修飾的IL-2變體(IL-2v)融合，開發(fā)了一種嵌合抗體細胞因子蛋白。與野生型IL-2不同，IL-2v不與IL-2受體亞基α(IL-2Ra)結(jié)合。IL-2Ra也稱為CD25。CD25作為Treg細胞表面的特異性標志物之一,是靶向Treg細胞的潛在靶點。利用CD25抗體特異性殺傷Treg細胞,進而解除免疫抑制,被視為抗腫瘤治療的重要途徑。
PD1-IL-2v通過順式機制發(fā)揮作用，與表達IL-2R同一細胞上PD-1結(jié)合。值得注意的是，PD-1在TCR激活后也由腫瘤特異性T細胞表達。通過利用IL-2v向PD-1+T細胞的順式遞送，可以將IL-2R激動從CD25表達細胞轉(zhuǎn)向PD-1表達細胞。
PD1-IL-2v是第一個開發(fā)的靶向PD-1的IL-2Rbg偏向激動劑，現(xiàn)在正在I期試驗（NCT04303858）中對其進行評估。
參考資料和圖片：各公司官網(wǎng)。
