以下文章來(lái)源于：氨基觀察
創(chuàng)新藥研發(fā)沒(méi)有偶然，更無(wú)僥幸。 即便是在很多適應(yīng)癥證明過(guò)自己的明星產(chǎn)品，也不能保證在下一個(gè)適應(yīng)癥研發(fā)中取得勝利，哪怕是已經(jīng)在早期臨床取得理想數(shù)據(jù)的情況之下。 K藥被寄予厚望的聯(lián)合療法“可樂(lè)”組合，便在晚期肝癌一線療法征途中，上演了高開(kāi)低走、大跳水的一幕： 其在Ⅰb期臨床數(shù)據(jù)“爆表”，讓人信心滿滿；但三期臨床卻證明那只是一場(chǎng)烏龍，與單藥療法相比，“可樂(lè)”組合并沒(méi)有過(guò)人之處，令人唏噓不已。 唏噓之外，“可樂(lè)”組合失利同時(shí)也是對(duì)我們一種警示：一款創(chuàng)新藥早期臨床的成功，也僅僅只是證明其成功拿到下一階段臨床的門票而已。 如今雖然不少創(chuàng)新藥企，僅憑早期單臂臨床結(jié)果，就高呼“First in class”或“Best in class”，后期依然有可能變成沒(méi)有意義的分子堆砌。
/ 01 /
生存期延長(zhǎng)7個(gè)月，
令人矚目的“王炸”
一直以來(lái)，默沙東“可樂(lè)”組合都是PD-1聯(lián)合療法中備受矚目的存在。
“可樂(lè)”由PD-1單抗K藥，和抗血管生成藥物明星產(chǎn)品侖伐替尼組成。理論上，二者是絕配。
我們知道，腫瘤的肆意生長(zhǎng)離不開(kāi)血管攻擊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑侖伐替尼，能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(zhǎng)及癌癥進(jìn)展相關(guān)的RTK，從后方切斷腫瘤的糧草。
與此同時(shí)，抑制異常血管的生成，能夠使得腫瘤微環(huán)境的改善，增強(qiáng)PD-1相應(yīng)率，真正起到1+1＞2的效果。
理論在實(shí)際中也得到了一定證明?！翱蓸?lè)”組合在早期臨床中便展現(xiàn)了不錯(cuò)的臨床數(shù)據(jù)。2018年的ASCO會(huì)議上，“可樂(lè)”組合在肝癌治療領(lǐng)域一鳴驚人。
根據(jù)其針對(duì)晚期肝癌一線治療的Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，客觀緩解率為42.3%，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)9.7個(gè)月。
2019年AACR會(huì)議上，默沙東更新的臨床數(shù)據(jù)顯示，該組合讓患者總生存期達(dá)到20.4個(gè)月。這要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)一線療法侖伐替尼的治療效果。
在一項(xiàng)名為REFLECT的臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼單藥對(duì)于晚期不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的客觀緩解率為24%，總生存期為13.6個(gè)月。也就是說(shuō)，可樂(lè)組合將肝癌患者的生存期延長(zhǎng)近7個(gè)月的潛力。
鑒于此，2019年7月25日美國(guó)FDA授予“可樂(lè)”組合突破性療法認(rèn)定，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除肝癌患者。
隨后 KEYNOTE-524的數(shù)據(jù)還在不斷更新，但其結(jié)果都未曾讓人失望過(guò)。
除了在肝癌領(lǐng)域外，可樂(lè)組合還在腎癌、子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域先后斬獲美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定。
“可樂(lè)”組合強(qiáng)悍如斯，也吸引了一眾國(guó)內(nèi)藥企跟進(jìn)，包括君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥等，在PD-1聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)中，都借鑒了“可樂(lè)”組合的思路。
/ 02 /
接連翻車，
王炸組合也有軟肋
不過(guò)，“可樂(lè)”組合在肝癌適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)中，讓人失望了。
8月3日，默沙東和衛(wèi)材宣布K藥聯(lián)用侖伐替尼，一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的III期LEAP-002研究，未達(dá)到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)：
雖然有改善趨勢(shì)，但結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善意義，備受期待的可樂(lè)組合，還是在一線治療晚期肝癌的適應(yīng)癥翻了車。這也意味著，其在肝癌領(lǐng)域輸?shù)袅俗钪匾囊粦?zhàn)。
對(duì)此，默沙東把鍋甩給了侖伐替尼。表示侖伐替尼在LEAP-002研究中取得了較以往更好的總生存期數(shù)據(jù)。這在肝癌領(lǐng)域?qū)乙?jiàn)不鮮，但依然擺脫不了“可樂(lè)”不保險(xiǎn)這一事實(shí)。
實(shí)際上，這并非是“可樂(lè)”組合第一次在三期臨床中翻車。
2021年，“可樂(lè)“組合的LEAP-007三期臨床試驗(yàn)以失敗告終，在一線治療非小細(xì)胞肺癌，也沒(méi)能顯示出超越K藥單藥的效果，首嘗敗績(jī)。
在今年ASCO大會(huì)上，默沙東公布的一項(xiàng)名為L(zhǎng)EAP-011的3期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者，相較于K藥單藥治療，“可樂(lè)”組合也沒(méi)有顯著提高無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
“可樂(lè)“組合一系列的失利，告訴了我們一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)：即便前期的數(shù)據(jù)再輝煌，后期臨床中一切都可能被推翻重建。
/ 03 /
早期臨床數(shù)據(jù)不保險(xiǎn)，
誰(shuí)都沒(méi)有安全港
“可樂(lè)”組合肝癌適應(yīng)癥“翻車”，不是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域第一個(gè)臨床數(shù)據(jù)反轉(zhuǎn)的例子，也不會(huì)是最后一個(gè)。
畢竟，早期臨床數(shù)據(jù)的成功，想要在后續(xù)臨床中復(fù)制并不容易。根據(jù)一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，即便經(jīng)歷過(guò)了Ⅰ、Ⅱ期臨床的死亡谷，三期臨床的失敗率仍然高達(dá)42.2%。
不難預(yù)見(jiàn)，“九死一生”的故事，只會(huì)在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域一遍又一遍演繹。
這一點(diǎn)，國(guó)內(nèi)投資者或許已經(jīng)深有感觸。最為典型的例子，便是備受關(guān)注的TIGIT單抗，因?yàn)榱_氏早期臨床的而大火，如今因?yàn)榱_氏的接連失利而備受質(zhì)疑。
這也告訴我們，不管任何時(shí)候，都要保持絕對(duì)的客觀理性。
近些年來(lái)，創(chuàng)新藥的繁榮發(fā)展加之資本的推波助瀾，使得不少國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企創(chuàng)新成果開(kāi)始顯現(xiàn)。
但部分創(chuàng)新藥企，僅靠著早期臨床的單臂試驗(yàn)，就早早打出了“First in class”和“Best in class”的口號(hào)“往前沖”，顯然并不符合創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)律。
“可樂(lè)”組合的失敗，又一次為我們敲響警鐘。不管是投資者，還是創(chuàng)新藥企，謹(jǐn)慎的對(duì)待早期臨床試驗(yàn)，減少試錯(cuò)成本，才是生存之道。
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