中國(guó)創(chuàng)新藥的“反摩爾定律”

以下文章來(lái)源于：氨基觀察

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創(chuàng)新生態(tài)的沉與浮

不管怎么說(shuō)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展都難以逃離“反摩爾定律”。

像過(guò)去幾年那樣創(chuàng)新成果不斷“涌現(xiàn)”的浪潮注定無(wú)法持久。本質(zhì)上，那只是時(shí)代給予的短暫紅利。

只有經(jīng)過(guò)戰(zhàn)火的洗禮和寒冬的蟄伏之后，創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展才能真正回歸理性。大浪淘沙，只有經(jīng)過(guò)寒冬，才能知道是誰(shuí)能夠笑到最后。

一直以來(lái)，國(guó)內(nèi)都是創(chuàng)新荒漠，與海外差距較大。而政策、人口、成本紅利……Fast follow策略促進(jìn)了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，使得國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新差距不斷收窄。

低垂果實(shí)雖然容易采摘，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)與產(chǎn)能過(guò)剩環(huán)節(jié)卻會(huì)很快到來(lái)。這驅(qū)使著國(guó)內(nèi)醫(yī)藥公司往“無(wú)人區(qū)”進(jìn)發(fā)。不過(guò)正如上文所說(shuō)，創(chuàng)新能夠撫平所有創(chuàng)傷，但需要時(shí)間。眼下，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)便處于這一新老交替的 “陣痛期”。

悲觀的人認(rèn)為，“陣痛期”或許還會(huì)持續(xù)；但在樂(lè)觀的人看來(lái)，下一波創(chuàng)新紅利已在路上。例如，當(dāng)下最為火熱的ADC領(lǐng)域，中國(guó)軍團(tuán)便不斷迎來(lái)好消息。

去年8月，國(guó)際知名生物制藥公司西雅圖基因Seagen引進(jìn)榮昌生物HER-2 ADC維迪西妥單抗海外權(quán)益，合作總金額超26億美金，一舉刷新了中國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

正如默沙東所說(shuō)，國(guó)內(nèi)的ADC技術(shù)已經(jīng)達(dá)到世界一流水平。榮昌生物之后，科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)紛紛接力，完成產(chǎn)品授權(quán)出海。

還有個(gè)別潛力品種蓄勢(shì)待發(fā)。例如基石藥業(yè)的靶向ROR1的ADC藥物CS5001。ROR1靶點(diǎn)的成藥性已被驗(yàn)證，且具有廣譜性質(zhì)，擁有極為廣闊的前景。

目前，CS5001在美國(guó)、澳洲和中國(guó)大陸獲批臨床，并在美國(guó)完成首例患者入組，是一款進(jìn)展近乎全球第三的新藥。

領(lǐng)先CS5001的兩款同類(lèi)藥物均已被海外巨頭重金收購(gòu)。有成為“best in class”潛力的CS5001，未來(lái)大概率也會(huì)給我們帶來(lái)驚喜。

實(shí)際上，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的突破不局限于ADC領(lǐng)域，還包括小分子、多抗等前沿陣地。

例如，基石藥業(yè)在ADC管線之外，PD-L1/4-1BB/HAS三抗CS2006亦值得我們關(guān)注，該產(chǎn)品有望成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域領(lǐng)先的下一代廣譜PD-1/PD-L1治療方法，也具有用于腫瘤特異性聯(lián)合療法的新骨架分子潛力。

目前，CS2006 國(guó)內(nèi)大陸地區(qū)臨床申請(qǐng)已經(jīng)獲批，公司正在快速推進(jìn)相關(guān)工作；此外，在美國(guó)的首次人體試驗(yàn)劑量遞增研究已在進(jìn)行之中，在中國(guó)臺(tái)灣也已經(jīng)順利開(kāi)展受試者入組工作。

這也告訴我們，越是艱難時(shí)刻越要保持客觀、理性心態(tài)，在警惕風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，還要給予那些實(shí)力藥企充分的認(rèn)知和耐心，他們最有可能讓我們看到國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)的速度與激情。

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全球步伐的退和進(jìn)

“反摩爾定律”是客觀存在的事實(shí)，這對(duì)于每家藥企來(lái)說(shuō)都是公平的。唯一不公平的，是不同創(chuàng)新藥企能力不同，導(dǎo)致補(bǔ)齊自身短板的效率不一，最終行業(yè)漸漸分化，差距越拉越大。

例如在研發(fā)之外，商業(yè)化一直是創(chuàng)新藥企的詩(shī)和遠(yuǎn)方，但更是試煉場(chǎng)。因?yàn)樯虡I(yè)化能力并非一日建成的，需要時(shí)間積累、行業(yè)理解等諸多要素?；蛟S，不少Biotech根本就不具備商業(yè)化基因。

在這一背景下，商業(yè)化成了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的最大桎梏：研發(fā)能力可能很強(qiáng)，但在渠道上沒(méi)有基礎(chǔ)，更沒(méi)有進(jìn)軍海外市場(chǎng)的實(shí)力，價(jià)值自然無(wú)法得到很好的體現(xiàn)。

但總有人會(huì)脫穎而出。百濟(jì)、信達(dá)距離上岸越來(lái)越近之后，又有新一批企業(yè)開(kāi)始展露頭腳，例如基石藥業(yè)。

就在剛剛過(guò)去的7月份，基石藥業(yè)宣布與第三方特檢龍頭康圣環(huán)球簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方就血液腫瘤精準(zhǔn)診療達(dá)成多項(xiàng)合作意向，以助力公司全球同類(lèi)首創(chuàng)藥物IDH1抑制劑拓舒沃?惠及更多中國(guó)患者。

這在某種程度上體現(xiàn)了一點(diǎn)，雖然基石藥業(yè)還很年輕，但公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)對(duì)整個(gè)行業(yè)的理解卻非常超前：

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，腫瘤藥物銷(xiāo)售邏輯可能由銷(xiāo)售代表的推廣，逐步向診斷環(huán)節(jié)深入從而達(dá)到精準(zhǔn)轉(zhuǎn)換的效果。

大部分公司或許還沒(méi)有意識(shí)到這一點(diǎn)，基石藥業(yè)卻已經(jīng)開(kāi)始有所行動(dòng)，這無(wú)疑是其整個(gè)商業(yè)化能力的體現(xiàn)。

基石藥業(yè)商業(yè)化能力的另一個(gè)體現(xiàn)是銷(xiāo)售額?；陔p輪驅(qū)動(dòng)的研發(fā)模式，2015年成立的基石藥業(yè)如今已有四款成功商業(yè)化的產(chǎn)品，分別為普吉華?、泰吉華?、擇捷美?和拓舒沃?。

其中，2021年產(chǎn)生收入的普吉華?、泰吉華?兩款產(chǎn)品，8個(gè)月總銷(xiāo)售額達(dá)1.628億元，一改我們對(duì)創(chuàng)新藥企“只進(jìn)不出”刻板印象。

這背后，得益于基石藥業(yè)突出的執(zhí)行力和渠道覆蓋等綜合能力，直觀感受是“快和準(zhǔn)”。

“快”指渠道覆蓋速度。例如，泰吉華?上市一個(gè)月后，已經(jīng)覆蓋50家直達(dá)患者的專(zhuān)業(yè)藥房。而普吉華?更進(jìn)一步，在國(guó)內(nèi)上市一個(gè)月后，覆蓋了70個(gè)城市的80家專(zhuān)業(yè)藥房。

今年上市的拓舒沃?也是如此。拓舒沃?自6月份開(kāi)具首批處方至今，已正式面向全國(guó)多個(gè)省市的50家以上院內(nèi)和院外DTP藥房供藥，當(dāng)中包括多家權(quán)威醫(yī)院，如中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、哈爾濱血液病腫瘤研究所、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院等。

原因無(wú)它，基石藥業(yè)的自建商業(yè)團(tuán)隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力彪悍。目前，其銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)覆蓋超過(guò)130個(gè)城市的600多家醫(yī)院，這為其產(chǎn)品快速覆蓋打下扎實(shí)基礎(chǔ)。

“準(zhǔn)”指精準(zhǔn)解決創(chuàng)新藥商業(yè)化處方難、支付意愿不足等核心痛點(diǎn)。

處方層面，基石藥物一方面快速推動(dòng)產(chǎn)品入核心指南，建立廣泛的行業(yè)和學(xué)術(shù)認(rèn)知；另一方面通過(guò)高密度持續(xù)教育的方式，觸達(dá)超1萬(wàn)名全國(guó)重要的KOL和醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士，提高他們對(duì)藥物治療認(rèn)識(shí)，直接降低處方難度。 

支付層面，在尚未納入醫(yī)保的情況下，基石藥業(yè)同步快速推動(dòng)核心產(chǎn)品納入商業(yè)保險(xiǎn)。如今，普吉華?、泰吉華?已納入60多項(xiàng)商業(yè)/城市保險(xiǎn)計(jì)劃，今年將增加至80多項(xiàng)。最大程度降低患者負(fù)擔(dān)，大大提高產(chǎn)品可及性，雙方互相成就。

很顯然，基石藥業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富的商業(yè)化管理團(tuán)隊(duì)，對(duì)行業(yè)的理解確有過(guò)人之處，能夠熟知行業(yè)核心痛點(diǎn)，并精準(zhǔn)找到解決之道?；诖耍帢I(yè)在國(guó)內(nèi)商業(yè)化表現(xiàn)不錯(cuò)也就不難理解了。

在國(guó)內(nèi)商業(yè)化順利推進(jìn)的同時(shí)，基石藥業(yè)也在積極擁抱國(guó)際市場(chǎng)。

在上市的第二年，基石藥業(yè)便將PD-L1抑制劑擇捷美?在內(nèi)兩款產(chǎn)品的海外商業(yè)化權(quán)益，以最高達(dá)13億美金的價(jià)格授予EQRx公司，并享有兩位數(shù)的銷(xiāo)售分成。

這并非FDA審批趨嚴(yán)下的退步，而是以更適合Biotech出海的方式前進(jìn)。

因?yàn)閘icense-out模式可以把在研產(chǎn)品換成實(shí)打?qū)嵸~面價(jià)值的同時(shí)，也可以熟悉海外市場(chǎng)為以后出擊海外做好準(zhǔn)備，把風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降到最低。

基石藥業(yè)的例子，讓我們看到，研發(fā)層面的攻堅(jiān)，戰(zhàn)術(shù)上的勤奮，成立不久的Biotech也可以迅速在國(guó)內(nèi)立足，并走向全球舞臺(tái)。

而基石藥業(yè)，只是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)不斷向前的一個(gè)縮影。可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)還會(huì)有類(lèi)似于基石藥業(yè)的新生代企業(yè)崛起。

扛過(guò)風(fēng)高浪急后，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)勢(shì)必會(huì)駛?cè)敫鼘拸V的海域。

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寒冬之下的生與死

當(dāng)然，任何時(shí)候成功上岸者都只是少數(shù)，尤其是“反摩爾定律”導(dǎo)致創(chuàng)新藥研發(fā)戰(zhàn)線越拉越長(zhǎng)的當(dāng)下。

如今市場(chǎng)的演變，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了所有參與者的控制范圍。在這一輪周期低谷中，因?yàn)槿谫Y窗口的關(guān)閉，將導(dǎo)致大部分創(chuàng)新藥企將面臨生存抉擇。

誰(shuí)能熬過(guò)寒冬？在我們第一印象中，自然是糧草儲(chǔ)備充足的企業(yè)，通常以現(xiàn)金儲(chǔ)備與經(jīng)營(yíng)性現(xiàn)金流的比值來(lái)衡量。

不過(guò)，僅看這一比值并不完全客觀。因?yàn)閿?shù)字是靜態(tài)的，而創(chuàng)新藥企的發(fā)展是動(dòng)態(tài)的。

例如，創(chuàng)新藥企研發(fā)費(fèi)用會(huì)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)波動(dòng)。創(chuàng)新藥研發(fā)最燒錢(qián)的階段是三期臨床。當(dāng)一家公司多個(gè)產(chǎn)品處于三期臨床，研發(fā)費(fèi)用必然會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)；但隨著產(chǎn)品獲批上市，而新產(chǎn)品尚處于早期研發(fā)階段，“燒錢(qián)”力度又會(huì)間歇性下滑。

另外，不管是產(chǎn)品商業(yè)化還是license-out，產(chǎn)品也會(huì)提供造血能力，充盈自身現(xiàn)金流儲(chǔ)備。

結(jié)合兩點(diǎn)你或許會(huì)發(fā)現(xiàn)，個(gè)別在過(guò)去幾年全力沖刺的企業(yè)，雖然因?yàn)楝F(xiàn)金快速消耗，看上去即將處于危險(xiǎn)邊緣；但實(shí)際上，隨著產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化度過(guò)最燒錢(qián)的階段，研發(fā)投入放緩加上產(chǎn)品創(chuàng)收，這類(lèi)公司會(huì)因?yàn)椤伴_(kāi)源節(jié)流”而快速進(jìn)入攻守平衡階段。

基石藥業(yè)仍是最好的例子。2019年—2021年，因?yàn)槎嗫町a(chǎn)品的多個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入三期臨床階段，公司研發(fā)支出分別為13.96億元、14.05億元、13.05億元。

截至2021年末，公司賬上現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物及定期存款高達(dá)16.03億元 。隨著基石藥業(yè)多個(gè)核心產(chǎn)品已完成或接近完成關(guān)鍵性臨床實(shí)驗(yàn)，而進(jìn)入三期臨床的新管線將不會(huì)像過(guò)去幾年密集，也就是說(shuō)，公司的安全邊際比想象中要更高。

而與此同時(shí)，基石藥業(yè)的商業(yè)化產(chǎn)品造血功能充足，又能為其提供豐厚的現(xiàn)金流作為支撐。

目前，公司自主商業(yè)化的三款商業(yè)化產(chǎn)品均針對(duì)未滿(mǎn)足的臨床需求，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯。具體來(lái)看，普吉華?是國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一的RET抑制劑，泰吉華?是全球首款靶向PDGFRA 外顯子18突變治療GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)的精準(zhǔn)治療藥物，拓舒沃?則是全球首個(gè)且唯一的IDH1抑制劑。

根據(jù)公司2021年財(cái)報(bào)，未來(lái)三款產(chǎn)品的適應(yīng)癥范圍會(huì)持續(xù)擴(kuò)寬，適用人群規(guī)模有望從2021年的約1萬(wàn)人拓展至約9萬(wàn)名?；诨帢I(yè)被驗(yàn)證過(guò)的商業(yè)化能力，三款產(chǎn)品的創(chuàng)收規(guī)模必然會(huì)持續(xù)走上新臺(tái)階。

另外，公司對(duì)外授權(quán)的擇捷美?全球商業(yè)化也在同步推進(jìn)。其中，國(guó)內(nèi)由輝瑞負(fù)責(zé)商業(yè)化，目前已有2個(gè)適應(yīng)癥獲批上市，成為全球首個(gè)同時(shí)覆蓋中晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的PD-(L)1抗體，后續(xù)還有多個(gè)適應(yīng)癥將會(huì)提交上市申請(qǐng)。

而海外擇捷美?的商業(yè)化由“顛覆者”—— 美國(guó)生物制藥明星公司EQRx推進(jìn)，下半年預(yù)計(jì)將推進(jìn)上市注冊(cè)工作。

根據(jù)基石藥業(yè)公告以及合作伙伴信息，擇捷美?國(guó)內(nèi)外里程碑款高可達(dá)9.5億美金（EQRx 6.725億美金，輝瑞2.8億美金），另外還相應(yīng)的階梯式分成。不難預(yù)見(jiàn)，擇捷美?或?qū)⒊蔀楣镜暮禎潮Ｊ盏默F(xiàn)金奶牛產(chǎn)品。

當(dāng)然了，創(chuàng)新藥企不只是研發(fā)、商業(yè)化能力需要注重，產(chǎn)品生產(chǎn)能力也是重中之重?；帢I(yè)蘇州工廠即將運(yùn)行投產(chǎn)，預(yù)計(jì)總產(chǎn)能將達(dá)到26000L大分子生物藥和10億片小分子化學(xué)藥片劑、膠囊，為后續(xù)商業(yè)化放量做好充分準(zhǔn)備。

可以說(shuō)，基石藥業(yè)通過(guò)內(nèi)外兼修的方式，已經(jīng)形成了強(qiáng)大的商業(yè)發(fā)展閉環(huán)，也將助力公司建起更寬厚的安全城墻。

創(chuàng)新不易，生存更難。但那些能夠通過(guò)自身實(shí)力，穿越低谷的創(chuàng)新藥企，一定會(huì)成為中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的脊梁。

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總結(jié)

地球難逃地心引力，凡事都要尊重客觀規(guī)律。

這些年來(lái)的眾多有利因素，將創(chuàng)新藥研發(fā)推向了一個(gè)新高潮。如果沒(méi)有這場(chǎng)“革命”，我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)后發(fā)超車(chē)的可能性基本為零，如今時(shí)代給了我們這樣一次機(jī)會(huì)。

但與此同時(shí)，創(chuàng)新熱潮讓低垂果實(shí)迅速消耗殆盡，為這個(gè)本不平靜行業(yè)平添了更多變數(shù)?！胺茨柖伞钡拇嬖?，注定了創(chuàng)新藥不可能持續(xù)加速前進(jìn)，走走停停才是常態(tài)。

不管怎么說(shuō)，中國(guó)創(chuàng)新藥故事仍將繼續(xù)。對(duì)于藥企而言，需要忍受寂寞，持續(xù)深耕。只要在研發(fā)上能夠不斷開(kāi)拓、躋身全球一流，資本寒冬就只是暫時(shí)的。

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