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正如諾獎(jiǎng)得主 Jennifer Doudna 在自述中所說(shuō)，“基因編輯技術(shù)正將整個(gè)生物科技領(lǐng)域推向前所未有的高度?！?/span>
作為21世紀(jì)生物技術(shù)領(lǐng)域最偉大的發(fā)現(xiàn)，基因編輯技術(shù)在藥物研發(fā)方面有著廣闊的應(yīng)用前景，甚至被譽(yù)為“上帝的手術(shù)刀”?；蚓庉嫾夹g(shù)的誕生，使科學(xué)家們能夠精確地靶向和改造生物體基因組的特定基因序列，為未來(lái)人們按照自己的意愿譜寫(xiě)生命之書(shū)帶來(lái)無(wú)限可能。
近日，久負(fù)盛名的新藥界“基因編輯第一股”百奧賽圖通過(guò)聆訊，港交所即將迎來(lái)一家兼具“淘金者”和“賣(mài)鏟人”屬性的混合型18A。
百奧賽圖的業(yè)務(wù)模式
2009年基因編輯剛起步的年代，百奧賽圖便抓住了技術(shù)發(fā)展的機(jī)遇，經(jīng)過(guò)在基因編輯領(lǐng)域10多年的耕耘，百奧賽圖開(kāi)發(fā)了數(shù)千種基因編輯動(dòng)物模型，為國(guó)內(nèi)外客戶提供創(chuàng)新模式動(dòng)物以及臨床前藥理藥效 CRO 服務(wù)，在藥物評(píng)價(jià)領(lǐng)域里站穩(wěn)腳跟。
百奧賽圖深知技術(shù)的革新才能創(chuàng)造出差異化的競(jìng)爭(zhēng)力，早在2013年提前布局，突破性的開(kāi)發(fā)了全球稀缺的 SUPCE 超大片段基因編輯技術(shù)，基于此自主研發(fā)出頂級(jí)資產(chǎn)—— RenMice 全人抗體小鼠平臺(tái)，并進(jìn)一步整合全平臺(tái)資源開(kāi)展規(guī)?；目贵w開(kāi)發(fā)——“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃，實(shí)現(xiàn)了向制藥界 Biotech 的升級(jí)。
作為“另類”的制藥界“新物種”，百奧賽圖正朝著“全球新藥發(fā)源地”的宏偉目標(biāo)果敢進(jìn)發(fā)，以嶄新的姿態(tài)迎接投資者的擁抱。
背靠基因編輯技術(shù)平臺(tái)的扎實(shí)根基
CRO、模式動(dòng)物、抗體發(fā)現(xiàn)業(yè)務(wù)三位一體
在資本的寒冬下，生科領(lǐng)域的投資環(huán)境正加速惡化，投資者們開(kāi)始對(duì)只會(huì)“燒錢(qián)”、不會(huì)“自我造血”的 Biotech 們逐漸失去耐心。
百奧賽圖 Biotech + CRO 制藥界新模式的橫空出世，為市場(chǎng)提供了全新的發(fā)展道路。
憑借基因編輯技術(shù)平臺(tái)和高標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物中心的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，百奧賽圖建立了2500多種自主研發(fā)的基因編輯小鼠和細(xì)胞模型，尤其是在腫瘤免疫浪潮興起的早期，推動(dòng)用靶點(diǎn)人源化小鼠來(lái)進(jìn)行人源抗體藥物的臨床前評(píng)價(jià)的新思路，改變了傳統(tǒng)藥物評(píng)價(jià)路徑，其中PD-1靶點(diǎn)人源化小鼠更是為中國(guó)PD-1抗體的迅猛發(fā)展提供了關(guān)鍵助力。
如今藥物安評(píng)“猴”荒，創(chuàng)新動(dòng)物模型又有可能帶來(lái)怎樣的驚喜？
在這個(gè)群雄逐“鼠”的時(shí)代，創(chuàng)新的思維和底層技術(shù)的支撐讓百奧賽圖始終從高一層的維度走在賽道的前列。更加可貴的是，百奧賽圖是率先將創(chuàng)新模式動(dòng)物反向銷售歐美的公司，生物技術(shù)的增值變現(xiàn)能力初現(xiàn)，2021年其模式動(dòng)物銷售同比增長(zhǎng)63%，毛利率達(dá)到75%。
并且在眾多創(chuàng)新動(dòng)物模型基礎(chǔ)上百奧賽圖拓展出成熟的臨床前藥理藥效CRO 服務(wù)業(yè)務(wù)，2021年CRO業(yè)務(wù)營(yíng)收占比達(dá)30%，在全球TOP10制藥企業(yè)中，9家都與百奧賽圖建立了長(zhǎng)期穩(wěn)定的合作伙伴關(guān)系，實(shí)力獲國(guó)際認(rèn)可。不僅如此，模式動(dòng)物與臨床前藥理藥效平臺(tái)還為后期百奧賽圖新一階的高維超越奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
百奧賽圖能建立起巨大行業(yè)優(yōu)勢(shì)的秘訣是什么？
核心是技術(shù)的源頭創(chuàng)新。百奧賽圖自主開(kāi)發(fā)了3大基因編輯技術(shù)體系：ESC/HR技術(shù)、EGE技術(shù)和SUPCE技術(shù)。值得一提的是，利用獨(dú)一無(wú)二的 SUPCE超大片段基因編輯技術(shù)，百奧賽圖花費(fèi)六年時(shí)間自主研發(fā)了抗體藥物研發(fā)中最稀缺、最硬核的 RenMice 全人抗體小鼠平臺(tái)。目前，RenMice 平臺(tái)已與包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、美國(guó) Xencor 在內(nèi)的14家跨國(guó)藥企達(dá)成授權(quán)合作，正面印證百奧賽圖全球領(lǐng)先的“硬核技術(shù)實(shí)力”。
正是全人抗體小鼠平臺(tái)的研發(fā)成功，讓百奧賽圖將目光投向抗體新藥研發(fā)邏輯的根本性突破，提出成為全球新藥發(fā)源地的企業(yè)目標(biāo)。在 RenMice 全人抗體小鼠平臺(tái)的基礎(chǔ)上，百奧賽圖結(jié)合自身基因編輯技術(shù)、體內(nèi)高通量藥物篩選評(píng)價(jià)優(yōu)勢(shì)，打造了全人抗體藥物研發(fā)的全鏈條能力，并創(chuàng)新性地提出了令人矚目的“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃，來(lái)持續(xù)不斷的產(chǎn)出安全性有效性好的優(yōu)質(zhì)候選抗體分子。
截止目前，百奧賽圖已經(jīng)構(gòu)建了超過(guò)980個(gè)靶點(diǎn)基因敲除的全人抗體小鼠，達(dá)成了24項(xiàng)抗體藥物合作開(kāi)發(fā)和授權(quán)轉(zhuǎn)讓交易。隨著項(xiàng)目的不斷推進(jìn)，百奧賽圖有望迎來(lái)研發(fā)里程碑和銷售分成等長(zhǎng)期收益。在抗體發(fā)現(xiàn)業(yè)務(wù)迅猛發(fā)展的推動(dòng)下，2021年度百奧賽圖的抗體業(yè)務(wù)增速達(dá)115%，整體營(yíng)業(yè)收入增長(zhǎng)40%。
百奧賽圖業(yè)務(wù)收入（來(lái)源：百奧賽圖招股書(shū)）
不難發(fā)現(xiàn)，百奧賽圖正在以全球化的模式動(dòng)物業(yè)務(wù)和臨床前 CRO 服務(wù)作為現(xiàn)金流的基礎(chǔ)保障，加之抗體新藥發(fā)現(xiàn)業(yè)務(wù)的增長(zhǎng)動(dòng)力引擎加持，平穩(wěn)推動(dòng)企業(yè)業(yè)績(jī)和估值共同提升，為成為全球新藥發(fā)源地保駕護(hù)航。這種新型的商業(yè)模式能夠很好的分散風(fēng)險(xiǎn)，且底層技術(shù)的支撐提供了高增長(zhǎng)潛力，相信在不久的將來(lái)，百奧賽圖的制藥屆“新物種”模式將會(huì)成為全球抗體藥物研發(fā)企業(yè)爭(zhēng)相效仿的典范。
02
手握最硬核的稀缺資產(chǎn)
全力打造“中國(guó)式的再生元”
以史為鑒，可知興替。
1986年，全球首款單克隆抗體藥物 Muromonab 在美上市，用于預(yù)防器官移植患者的免疫排斥反應(yīng)。作為全鼠源抗體，Muromonab 表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫原性，常常被免疫系統(tǒng)當(dāng)作“敵人”。這不僅降低了抗體的治療效果，還導(dǎo)致很多患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的藥物副作用。2010年，由于藥效差、副作用強(qiáng)等問(wèn)題，這款頗具歷史意義的單抗藥物被迫退市。如何開(kāi)發(fā)更安全有效的抗體，成為抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域最棘手的問(wèn)題。
全人抗體小鼠的誕生，徹底實(shí)現(xiàn)了抗體藥物的“完美偽裝”，成為抗體藥物發(fā)展史上最重要的里程碑。2002年，全球首款全人源單克隆抗體藥修美樂(lè)在美獲批上市，連續(xù)九年蟬聯(lián)全球“藥王”寶座，年銷售額峰值超過(guò)200億美元。
為維持平臺(tái)的稀缺性，擁有全人抗體小鼠平臺(tái)的先驅(qū)企業(yè)們紛紛構(gòu)筑起難以撼動(dòng)的“專利長(zhǎng)城”。再生元和 Kymab 耗費(fèi)巨大的工程將小鼠抗體基因通過(guò)多步替換為人源抗體基因，但這項(xiàng)技術(shù)被他們牢牢攥在自己手中僅與賽諾菲等頭部跨國(guó)藥企深度綁定。在“宇宙級(jí) CRO”藥明康德都束手無(wú)策的超高專利技術(shù)壁壘面前，百奧賽圖卻憑借 SUPCE 超大片段基因編輯技術(shù)一鳴驚人，自主研發(fā)出 RenMice 全人抗體小鼠平臺(tái)，成功打破了跨國(guó)企業(yè)的技術(shù)壟斷。
那么，百奧賽圖的 RenMice 全人抗體小鼠平臺(tái)到底有多值錢(qián)呢？
作為全人源化抗體時(shí)代最硬核、最稀缺的技術(shù)資產(chǎn)，全人抗體小鼠平臺(tái)自然成為了跨國(guó)藥企們爭(zhēng)奪的焦點(diǎn)。2006年，擁有 Xenomouse 平臺(tái)的 Abgenix 被安進(jìn)以22億美元的價(jià)格收購(gòu)。2009年，百時(shí)美施貴寶以24億美元的價(jià)格收購(gòu) Medarex，旗下的 HuMab 平臺(tái)不負(fù)所望，誕生了暢銷榜前十的全人源化 PD-1 單抗 O 藥。再生元的 Veloclmmune 全人抗體小鼠平臺(tái)更是宛如一只會(huì)下金雞蛋的母雞，孵化出包括埃博拉藥 Inmazeb、新冠藥sarilumab 在內(nèi)的一系列舉世矚目的明星藥物。
更加不可思議的是，在 Veloclmmune 平臺(tái)的助力下，再生元能夠?qū)⑵骄?3億美元的抗體藥物研發(fā)成本降低至7.3億美元。2021年，再生元的營(yíng)業(yè)收入160.7億美元，歸屬母公司凈利潤(rùn)80.8億美元，每股收益達(dá)到71.97美元，成為全球 TOP10 藥企中每股收益最高的企業(yè)。這也標(biāo)志著再生元模式已取得資本市場(chǎng)的高度認(rèn)可。
擁有 RenMice 全人抗體小鼠平臺(tái)的百奧賽圖，也在全力打造一個(gè)“中國(guó)式的再生元”。RenMice 小鼠采用SUPCE技術(shù)原位一步替換成人源抗體基因，可以制備出多樣性好、親和力高的全人抗體?；?RenMice 全人抗體小鼠平臺(tái)和公司先進(jìn)的基因編輯技術(shù)，百奧賽圖已成功打造了全人單抗、雙抗、雙抗 ADC、GPCR 及類 TCR 抗體新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)，且還在進(jìn)行更廣的布局：NK cluster、MHC 和 TCR人源化小鼠平臺(tái)正在陸續(xù)研發(fā)中，可長(zhǎng)期保持其技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力壁壘。
一個(gè)“中國(guó)式的再生元”即將在世界的東方冉冉升起。
03
開(kāi)啟全人抗體新藥規(guī)?；邪l(fā)新紀(jì)元
持續(xù)增值能力不斷提升
除去靶點(diǎn)確認(rèn)環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)抗體藥物需要經(jīng)歷早期逐個(gè)靶點(diǎn)研究、體外檢測(cè)開(kāi)發(fā)、靶點(diǎn)驗(yàn)證、抗體人源化、先導(dǎo)篩選及優(yōu)化研究等復(fù)雜環(huán)節(jié)，開(kāi)發(fā)周期平均需要13.5年，其中臨床前開(kāi)發(fā)所需時(shí)間為5.5年，臨床平均開(kāi)發(fā)時(shí)間為8年。
2020年初，百奧賽圖將公司成熟的基因編輯平臺(tái)、藥理藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)和五大抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)有機(jī)結(jié)合，創(chuàng)造式地提出了evidence-based “千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃，顛覆了傳統(tǒng)的 Biotech 研發(fā)模式，開(kāi)啟了抗體藥物規(guī)?；邪l(fā)的新紀(jì)元。
與傳統(tǒng)的抗體藥物研發(fā)流程不同，“千鼠萬(wàn)抗”采用規(guī)?；h(huán)論證的體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)方式，再加上高通量的單B細(xì)胞發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)，能夠?qū)⑴R床前研發(fā)階段由5.5年縮短為12到18個(gè)月，省時(shí)省力地解決傳統(tǒng)方法在開(kāi)發(fā)臨床應(yīng)用的有效性和安全性方面的挑戰(zhàn)。
在兩年左右的時(shí)間里，“千鼠萬(wàn)抗”項(xiàng)目已產(chǎn)出200多個(gè)具有 “First in class” 和 “Best in class” 潛能的抗體Hits分子，與德國(guó)默克、華潤(rùn)生物、正大天晴等藥企達(dá)成了24項(xiàng)抗體藥物的合作開(kāi)發(fā)和授權(quán)轉(zhuǎn)讓，此業(yè)務(wù)或?qū)⒊蔀榘賷W賽圖后續(xù)收入持續(xù)增長(zhǎng)的強(qiáng)勁來(lái)源。
“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃循環(huán)論證的體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)（來(lái)源：百奧賽圖招股書(shū)）
困難靶點(diǎn)的抗體研發(fā)也一直是制藥領(lǐng)域的重要問(wèn)題。以人類疾病的“重災(zāi)區(qū)” GPCR 為例，由于人源蛋白和鼠源蛋白高度類似，抗原往往會(huì)被小鼠的免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為“自己人”，不能激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。近年370個(gè)潛在 GPCR 成藥靶點(diǎn)中僅有2個(gè)抗體藥研發(fā)成功。“千鼠萬(wàn)抗”將通過(guò)基因敲除RenMice的方式為這些傳統(tǒng)意義上的“難產(chǎn)”抗體提供解決方案。
“千鼠萬(wàn)抗”和五大抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的背后，蘊(yùn)藏著百奧賽圖成為全球新藥發(fā)源地的戰(zhàn)略目標(biāo)和宏偉藍(lán)圖，更多差異化的靶點(diǎn)和藥物形式將為這一目標(biāo)注入新鮮血液。在“千鼠萬(wàn)抗”項(xiàng)目的推動(dòng)下，GPCR 抗體新藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)針對(duì)15個(gè)靶點(diǎn)已獲得結(jié)合人GPCR的抗體序列。
除了單抗，百奧賽圖利用共輕鏈小鼠RenLite的優(yōu)勢(shì)，重點(diǎn)布局雙抗及雙抗ADC等新型藥物領(lǐng)域；200個(gè)TAA靶點(diǎn)理論上可產(chǎn)生2萬(wàn)種組合，雙抗ADC平臺(tái)將通過(guò)規(guī)?；腃DX和PDX體內(nèi)藥效，對(duì)這2萬(wàn)個(gè)組合進(jìn)行高通量篩選，從而獲得一系列具備高度差異化和創(chuàng)新性的雙抗ADC分子，為取得更好的臨床轉(zhuǎn)化率創(chuàng)造可能；基于對(duì) RenMice 小鼠的深度改造，類 TCR 抗體技術(shù)平臺(tái)也可為靶向清除特腫瘤、感染和衰老細(xì)胞等更多的胞內(nèi)靶點(diǎn)提供候選分子。
以基因編輯為底層基礎(chǔ)，從創(chuàng)新動(dòng)物模型到臨床前CRO業(yè)務(wù)，再到稀缺的規(guī)?；丝贵w開(kāi)發(fā)，百奧賽圖將自己打磨成全球最稀缺、最硬核的新藥研發(fā)平臺(tái)型 Biotech，以“高維”的模式持續(xù)領(lǐng)跑行業(yè)前沿。
結(jié)語(yǔ)：擁有全球稀缺的硬核平臺(tái)資產(chǎn)，具備過(guò)硬的臨床前藥物開(kāi)發(fā)實(shí)力，再加上在基因編輯領(lǐng)域的深厚根基和強(qiáng)大的自我造血能力，百奧賽圖的未來(lái)值得期待。
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