百濟神州替雷利珠單抗合作伙伴諾華發(fā)布2022半年財報的同時，也對外披露了更多關(guān)于該產(chǎn)品在美國的申報計劃。諾華表示，基于FDA的反饋，諾華及其合作伙伴百濟神州已經(jīng)取消了在美遞交非小細胞肺癌（NSCLC）上市申請的計劃。不過，下半年兩家公司將向美國 FDA 遞交替雷利珠單抗一線治療鼻咽癌的新適應(yīng)癥上市申請。盡管中國PD-1產(chǎn)品出海此前經(jīng)歷了諸多“考驗”，但是如替雷利珠單抗這樣明確表示取消一項適應(yīng)證在美申報的舉措還是首次。中國PD-1出海愈發(fā)謹(jǐn)慎起來。至今，中國創(chuàng)新藥企PD-1出海尚無更多振奮人心的消息。2021年1月，百濟神州和諾華宣布達成合作，共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗百澤安。據(jù)了解，替雷利珠單抗已在35個國家和地區(qū)開展了20多項注冊性臨床試驗，入組受試者超過9000人，其中近3000人來自海外。自2021年9至今，替雷利珠單抗先后已經(jīng)赴美申請了三個適應(yīng)癥上市。替雷利珠單抗申請的的第一個適應(yīng)證為用于不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者的二線(2L)治療。據(jù)了解，用于支持這一申請的臨床試驗為Rationale 302，該試驗國際多中心臨床，入組512名受試者，其中亞洲人群404人，歐美人群108人。數(shù)據(jù)顯示，替雷利珠單抗治療組mOS較化療組顯著延長（ITT人群8.6mvs6.3m，PD-L1陽性人群10.3mvs6.8m）且響應(yīng)比例更高（ORR20.3%vs9.8%）。但是這一申請的結(jié)果尚不明確。根據(jù)百濟神州今年7月14日的公告內(nèi)容，針對替雷利珠單抗用于二線ESCC的BLA，F(xiàn)DA因新冠肺炎疫情相關(guān)的旅行限制，無法如期在中國完成所需的現(xiàn)場核查工作，因此將延長百該項BLA的審評時間，直至現(xiàn)場核查完成。百濟神州還對外表示，F(xiàn)DA并未對該項BLA的申報材料提出問題。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這通常意味著，企業(yè)申報所遞交的數(shù)據(jù)滿足審評要求。不過此前，K藥和O藥均已在美獲批了ESCC適應(yīng)證。百濟神州和諾華這一搭檔，針對替雷利珠單抗在FDA申請的第二個上市申請為，用于治療既往接受過治療的非小細胞肺癌患者。也是此次宣布取消的適應(yīng)證申請。根據(jù)諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan對外透露的信息，諾華及其合作伙伴百濟神州在收到“FDA反饋”后，目前沒有申請單藥適應(yīng)證的計劃，F(xiàn)DA的結(jié)論是，百濟神州主導(dǎo)的臨床研究“在患者數(shù)量和使用的標(biāo)準(zhǔn)治療方面沒有充分反映美國人群特征”，“我認(rèn)為FDA現(xiàn)在已經(jīng)非常明確地表明立場，他們希望提交的任何研究都是全球性的，包含了適當(dāng)數(shù)量的美國患者，使用的標(biāo)準(zhǔn)治療反映了美國的治療標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>同時，亦有分析師認(rèn)為，導(dǎo)致取消申請的主要原因是支持該適應(yīng)癥上市的Rationale-303這一隨機、開放性、多中心的全球3期臨床試驗主要在中美洲和南美，中國和東歐進行。根據(jù)clinicaltrials披露信息顯示，該試驗覆蓋的國家有中國、巴西、保加利亞、立陶宛、墨西哥、新西蘭、波蘭、俄羅斯、斯洛伐克、土耳其10個國家，共86個臨床站點，入組了805例患者，以2:1的比例隨機至替雷利珠單抗試驗臂或多西他賽試驗臂。Rationale-303試驗的主要終點為在全部患者（意向治療患者人群）中以及在PD-L1高表達患者中的OS；關(guān)鍵次要終點包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時間(DoR)、無進展生存期(PFS)及安全性。盡管宣布該適應(yīng)證取消在FDA的申請，但是今年4月百澤安的上市許可申請（MAA） 獲歐洲藥品管理局（EMA）正式受理，用于治療既往接受過全身化療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者，以及非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這是替雷利珠單抗在歐洲的首項申報。在非小細胞肺癌適應(yīng)證的申請上，另一對組合，信達/禮來的信迪利單抗的進展也不順利。今年3月24日晚間，信達/禮來宣布收到FDA簽發(fā)的關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌一線治療的新藥上市申請的完全回復(fù)信（CRL）。在完全回復(fù)信中，F(xiàn)DA要求信迪利單抗該適應(yīng)癥的申請補充臨床試驗，建議以總生存期(OS)為終點，進行多地區(qū)的臨床試驗，并與標(biāo)準(zhǔn)療法頭對頭對比，采取非劣效的設(shè)計。鼻咽癌是百濟神州替雷利珠單抗赴美申請上市的第3個適應(yīng)證。鼻咽癌既是亞洲高發(fā)適應(yīng)證，也是美國地區(qū)已上市 PD-1 產(chǎn)品未覆蓋到的適應(yīng)證。不過在該適應(yīng)證在美上市申請上，國內(nèi)創(chuàng)新藥企君實搶先在前。與百濟和信達不同，君實PD-1特瑞普利單抗在赴美上市的適應(yīng)證申請上，自2021年3月一開始就選擇了鼻咽癌這一市場未滿足的臨床需求。據(jù)了解君實特瑞普利單抗申請FDA上市的依據(jù)為 POLARIS-02 的 I/II 期中國區(qū)域臨床單臂開放式試驗及JUPITER-02 的 III 期臨床數(shù)據(jù)（入組新加坡 5 人，中國大陸 270 人，臺灣省 14 人）。招商證券認(rèn)為盡管該試驗方案并非嚴(yán)格的國際多中心（MRCT），但是由于滿足了未滿足的臨床需求，有較大的概率獲批。特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予2項突破性療法認(rèn)定、1項快速通道認(rèn)定和3項孤兒藥資格認(rèn)定。此外，2021年5月，康方/中國生物制藥宣布派安普利單抗三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，已經(jīng)向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）啟動提交生物制品許可申請。不過至今尚未有更多進展消息。在出海適應(yīng)證的選擇上，百濟神州高級副總裁、全球藥政事務(wù)負責(zé)人閆小軍曾表示，并不會將所有在中國申報的適應(yīng)證都在美國申報，而是會根據(jù)不同適應(yīng)證的情況進行評估，以支持在美國、歐洲和其他很多國家的申報。盡管當(dāng)前中國PD-1產(chǎn)品沖擊海外市場尚無定論，但是PD-1國內(nèi)市場的競爭不容樂觀。即將進行的醫(yī)保談判中，或?qū)⒕埤R9個本土玩家參與談判，同時還有12個新增適應(yīng)證的談判。中國創(chuàng)新藥出海注定充滿了坎坷，對于企業(yè)而言，這是一個漫長的征程，需要企業(yè)愈挫愈勇。中國PD-1在FDA的一系列經(jīng)歷，也在倒逼中國藥企提升國際多中心臨床試驗的掌控能力和組織能力。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，如果一款藥能夠在與FDA的溝通中完成三期臨床試驗，甚至走得更遠，那對于中國藥企的收獲是無價的。盡管影響藥品國際化注冊效率的因素頗多，但是關(guān)鍵還是看產(chǎn)品，如果是差異化的產(chǎn)品或者是first-in-class或者best-in-class，在國際化注冊時可發(fā)揮的空間相對較大。招商證券建議，對于藥企而言，若以“unmet medical need”策略出海申請 FDA 批準(zhǔn)上市，不僅可以大幅縮短臨床時間，依靠 I/II 期臨床數(shù)據(jù)上市，同時會大幅節(jié)約需要投入的研發(fā)開支。數(shù)據(jù)顯示，2010~2022年FDA批準(zhǔn)的440 種創(chuàng)新藥上市的臨床實驗時間的中位數(shù)為 8.3 年。而百濟神州的澤布替尼復(fù)發(fā)難治的套細胞淋巴瘤 MCL 適應(yīng)證、傳奇生物的西達基奧侖賽 5 線多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥獲得FDA批準(zhǔn)上市，分別僅有了4年多時間。澤布替尼是首個美國FDA主要基于來自中國的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)的來自中國制藥企業(yè)的產(chǎn)品、首個在中美均獲得加速批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品、首個先在美國獲批后在中國獲批的國產(chǎn)產(chǎn)品。2015 年 3 月，百濟神州澤布替尼用于2線治療復(fù)發(fā)難治的套細胞淋巴瘤（MCL），開始與FDA 進行pre-IND溝通，2019 年6月遞交DNA，2019 年 8 月獲得優(yōu)先評審資格，當(dāng)年11月獲得 FDA批準(zhǔn)上市，僅用了4年半時間。據(jù)了解，對于該產(chǎn)品，百濟神州自立項之初就已經(jīng)有出海的計劃和打算。在臨床申報時，中國和澳洲同步進行，并在之后不久，就開啟了與FDA的溝通，隨后在美國開啟臨床試驗。閆小軍介紹，在與FDA首次面對面的Pre-IND meeting之前，百濟神州做了充分的準(zhǔn)備，“真的是一個單詞一個單詞、一句話一句話地去推敲我們所有的問題，和我們自己對于每個問題的觀點、怎么回答等等，團隊做了很多的演練”。而傳奇生物的西達西達基奧侖賽改變了多發(fā)性骨髓瘤后線治療無藥可用的境況。2018 年 5 月西達基奧侖賽獲得IND許可，2019年12月獲得突破性療法認(rèn)證，2020年12月遞交 BLA，2021年5月被授予優(yōu)先評審資格，2022年2月獲批上市，總耗時不到 4 年。西達基奧侖賽5線多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥獲批依據(jù)為 CARTITUDE-1 臨床，CARTITUDE-1為 Ib/II 期單臂臨床試驗，計劃入組美國及日本患者128人，II 期臨床試驗主要臨床終點為ORR，12.4 個月隨訪期，總緩解率ORR高達 97%，sCR高達67%，隨訪2年治療獲益進一步增加，ORR高達97.9%，sCR高達82.5%。但是對于非“unmet medical need”項目，招商證券表示，與前期出海路徑探索不同，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)在最近申請的III期臨床項目過程中，已經(jīng)意識到嚴(yán)格遵守臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)的重要性，并且逐漸明晰海外審批規(guī)則并予以遵照。例如，百濟神州PD-1+TIGIT 針對1線 NSCLC適應(yīng)證的AdvanTIG-302 臨床試驗中，根據(jù)clinicaltrials數(shù)據(jù)，該試驗計劃入組605人，224個臨床中心，其中美國17個，除中國及中國臺灣地區(qū)之外，試驗還覆蓋了15個國家和地區(qū)。對照組別設(shè)置為目前標(biāo)準(zhǔn)療法 K藥，同時有TIGTI單藥組別。
本文相關(guān)內(nèi)容參考自：
1.招商證券《FDA 審批新藥標(biāo)準(zhǔn)下的中國創(chuàng)新藥企臨床策略與標(biāo)的篩選》報告
2.Endpointsnews，Nicole DeFeudis，Novartis scraps key PD-1 submission, while touting 'significant bolt-on M&A firepower'
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