二級(jí)市場回暖，創(chuàng)新藥又行了？

2022年7月，中國創(chuàng)新藥在經(jīng)歷了幾年的輝煌期、創(chuàng)造了百億、千億市值的公司和個(gè)人的造富神話后，迎來了一波長達(dá)半年多、且不知何時(shí)結(jié)束的寒潮。

一位在世界頂級(jí)藥企工作的制藥界科學(xué)家，就在這個(gè)時(shí)刻，咨詢回國近20年的學(xué)弟——這位學(xué)弟也是2000年前后回國、最早那批締造中國創(chuàng)新藥輝煌的科學(xué)家之一。這位經(jīng)歷了傳統(tǒng)藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)、參與Biotech公司，后來又轉(zhuǎn)做投資，幾乎見證了中國創(chuàng)新藥發(fā)展歷史的學(xué)弟，給了他一個(gè)在常人看來不合時(shí)宜的建議：“如果你想做藥，現(xiàn)在回國，是最好的時(shí)機(jī)?！?/span>

學(xué)弟補(bǔ)充：“如果想要淘金，現(xiàn)在回國，可能已經(jīng)錯(cuò)失了最容易賺錢的兩個(gè)時(shí)機(jī)?！?/strong>

第一個(gè)時(shí)機(jī)是一部分2010年前后回來的海歸，基本上是2018年、2019年港股18A或者是科創(chuàng)板上市后，他們和投資人套現(xiàn)賺一大筆；

第二個(gè)時(shí)機(jī)是，在創(chuàng)新藥泡沫時(shí)期，在Biotech高估值高融資的過程中，一些聰明人把老股高價(jià)賣掉，也賺了一筆。

雖然那個(gè)時(shí)候回國的海歸，有的可能還會(huì)掉進(jìn)兩個(gè)坑里：一個(gè)沒有趕上第一波上市、去年下半年港股18A上市的Biotech，遭遇港股大跌，合伙人之一抱怨“股票賣不掉，一天交易額度才幾萬港幣”，而且新的管線燒錢速度驚人，如果產(chǎn)品沒有殺出來，那么上市也無濟(jì)于事；還有前幾年估值高但沒上市的Biotech，管線靠license in，現(xiàn)在估值腰斬，上市無望。

而現(xiàn)在，當(dāng)泡沫被擠壓后，整個(gè)行業(yè)趨于冷靜，不會(huì)有什么管線都想碰、瘋狂擠進(jìn)來的同行，不會(huì)有各種推著你往前跑的投資人，也不會(huì)有被市場動(dòng)輒炒到天價(jià)的明星科學(xué)家和項(xiàng)目。這個(gè)時(shí)期的行業(yè)會(huì)篩選出誰真正想做創(chuàng)新藥而不是想只參與造富神話的人。

近一個(gè)月，以信達(dá)、榮昌、康方為代表的生物創(chuàng)新藥上市公司股價(jià)從底部大幅回升，給過去一年冷清的創(chuàng)新藥二級(jí)市場帶來不少暖意，這也從側(cè)面印證了資本市場那句老話：沒有永遠(yuǎn)的低估，也沒有永遠(yuǎn)的景氣度。問題在于，對(duì)于一個(gè)行業(yè)，你到底是是看十個(gè)月，還是十年？

-01-

6月，君實(shí)、貝達(dá)紛紛傳來定增的新進(jìn)展。君實(shí)擬定增近40億，貝達(dá)擬向?qū)嵖厝四假Y不超過10億元，在創(chuàng)新藥遇到資本冷潮時(shí)，這樣規(guī)模不算小的募資讓業(yè)內(nèi)泛起了一些疑惑。

“這算是逆勢擴(kuò)張嗎？”一位醫(yī)藥BD的資深人士表示，目前大家日子確實(shí)緊張了不少，“一些‘血不夠厚’的Biotech賬上的錢不夠兩年了?！?/span>

同時(shí)，也有二級(jí)市場的投資者擔(dān)心這種定增性價(jià)比不高，對(duì)此言辭激烈，“這是要一條路走到黑，還是飛蛾撲火？”

自2012年成立后，和其他Biotech一樣，君實(shí)至今尚未盈利，主要靠融資來維持研發(fā)和運(yùn)轉(zhuǎn)。但去年開始，投資人手縫收緊，一級(jí)市場融不到資金，有投資人從股價(jià)方面指出，擬募資近40億元不一定到時(shí)候就能募到近40億，“主要還是看最后價(jià)格多少，（目前）二級(jí)市場分歧很大”。

市場開始手背向下，跟Biotech談起了回報(bào)率。

而從君實(shí)公告來看，這次募資的用途去向主要依然是新藥研發(fā)。據(jù)君實(shí)6月19日的公告，募集資金總額不超過39.69億元，其中，36.71億元用于創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目，2.98億元用于君實(shí)生物總部及研發(fā)基地項(xiàng)目。

由于已經(jīng)進(jìn)入了偏后期臨床階段，在占“大頭”的創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目中，JS001的后續(xù)境內(nèi)外研發(fā)和相關(guān)研發(fā)是占比最大的。其中JS001 后續(xù)境內(nèi)外研發(fā)項(xiàng)目擬占用募資約8.65億元，JS001聯(lián)用JS004境內(nèi)外III期臨床研發(fā)項(xiàng)目擬占用募資約8.65億元，JS001聯(lián)用JS006的境內(nèi)外臨床研發(fā)項(xiàng)目擬占用募資約5.05億元。

JS001，從編號(hào)上能看出這就是君實(shí)正式推出的第一款藥特瑞普利單抗，這是君實(shí)從成立以后投注心血最多的產(chǎn)品，也是中國首個(gè)獲批的國產(chǎn)PD1。

在國產(chǎn)PD-1獲批前，大家對(duì)于它的想象是數(shù)百億的大市場。但藥的發(fā)展也要考慮到歷史進(jìn)程，首個(gè)國產(chǎn)PD-1在2018年底獲批后，湊巧趕上了政策大變動(dòng)、競品左右夾擊、價(jià)格一再滑水，加之去年君實(shí)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)較為動(dòng)蕩，特瑞普利單抗的銷售情況并不如預(yù)期，2021年銷額縮水一大半約4.12億，遠(yuǎn)不及同在醫(yī)保目錄的信達(dá)信迪利單抗和百濟(jì)神州替雷利珠單抗的同期銷額。

當(dāng)資本市場“愁云一片”、特瑞普利單抗銷售遇挫的背景下，君實(shí)繼續(xù)募資加碼JS001和其聯(lián)合用藥研發(fā)，這通常被解讀為諸多Biotech研究PD-1各種聯(lián)用新打法，為的是“打包賣會(huì)賣貴點(diǎn)”，落點(diǎn)在突破國產(chǎn)PD-1的商業(yè)化困局上。

突破銷售瓶頸確是創(chuàng)新藥企加碼研發(fā)PD-1聯(lián)合用藥的動(dòng)機(jī)之一，但在一位Biotech創(chuàng)始人看來，這不是PD-1問題的本質(zhì)。

“有大家都有的PD-1，也有大家都有的局限性。”以上Biotech創(chuàng)始人表示，PD-1的局限性在于只有25%左右的有效性，效率較低，各家藥企都在尋求差異化打法，但真正的差異化還是在于提高有效性，“不管靠運(yùn)氣還是靠能力，誰能把它的有效性提高到40%、50%，誰就勝出。”

創(chuàng)新非常難，PD-1是百年難得一遇的藥品創(chuàng)新，上文中的Biotech創(chuàng)始人認(rèn)為，尋找能夠配合PD-1提高效率的聯(lián)合用藥，也是一種創(chuàng)新。在這個(gè)意義上，那些擁有PD-1的藥企，它們的PD-1是它們各自的底色，“百濟(jì)神州等也是一樣要去尋找配合PD-1的（新靶點(diǎn)、新聯(lián)用方式）”，總體來看，擁有PD-1當(dāng)然不是累贅，“這批國內(nèi)Biotech是第一批次參賽選手，有先發(fā)優(yōu)勢?！?/span>

這次君實(shí)的“逆勢定增”更像是一個(gè)明確的信號(hào)，不管新老Biotech們都要改變打法了。

對(duì)于新晉Biotech們來說，像以往那樣靠投資機(jī)構(gòu)們“攢局“或者一個(gè)明星科學(xué)家/醫(yī)生就能給公司估值數(shù)億元的時(shí)代一去不返。

 “年長幾歲”的Biotech們已經(jīng)有了上市產(chǎn)品，在向Biopharma轉(zhuǎn)型途中，必須繼續(xù)差異化，也就必須繼續(xù)創(chuàng)新，茍日新、日日新。

信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)神州都確實(shí)已經(jīng)走上了個(gè)性化道路，在遇到資本寒流時(shí)，明星藥企的壓力更大，“Biotech還好辦，大不了我們就砍掉一半管線，走慢一點(diǎn)。但君實(shí)它們盤子大，它們必須保住自己的地位，不進(jìn)則退?！?/span>

-02-

國產(chǎn)PD-1賣得不好，主流的詬病將其歸因于創(chuàng)新得不夠，這確實(shí)是事實(shí)，但如果對(duì)此的分析僅停留在這個(gè)程度，恐怕也太粗暴，粗暴的歸因往往于事無補(bǔ)。

根據(jù)國家藥監(jiān)局的數(shù)據(jù)，無論是按藥物品種還是臨床試驗(yàn)登記數(shù)量統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)臨床試驗(yàn)中抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)仍相對(duì)集中，其中PD-1和PD-L1尤為突出，“先不管這些藥在商業(yè)上成功與否，整個(gè)單抗研發(fā)體系、生產(chǎn)體系在短短幾年內(nèi)基本上達(dá)到與歐美同樣的水平。”

這里的意義——根據(jù)以上Biotech創(chuàng)始人的看法，主要是把中美醫(yī)藥整個(gè)前沿領(lǐng)域的差距縮小了，雖然還是“me too”、“me better”，“但只是我們的原創(chuàng)可能少一點(diǎn)，但是我們跟得并不慢，況且只用了六七年的時(shí)間，我們?nèi)〉玫某煽儾⒉徊?，大家都在繼續(xù)走，整個(gè)行業(yè)還是樂觀的，融資也每天都在進(jìn)行?！?/span>

如今，評(píng)定國內(nèi)生物藥創(chuàng)新水平“差”的標(biāo)準(zhǔn)是美國的藥物創(chuàng)新水平，很多人觀察美國市場后，對(duì)國內(nèi)biotech以及創(chuàng)新藥的發(fā)展難掩悲觀，比如國內(nèi)的first-in-class和best-in-class還是難以與之抗衡。但起碼在現(xiàn)階段來看，將美國設(shè)置成“對(duì)照組”并不公允。

一個(gè)可以被接受的說法是，美國的Biotech歷史能追溯到上世紀(jì)70年代，時(shí)間跨度長達(dá)50年，國內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展歷程不過數(shù)年而已。

更深層次的原因，還必須考慮到支付體系、人才、資金等因素，目前我們也許并不算是最適合創(chuàng)新的豐沃土壤。放在全球來看，即使是發(fā)達(dá)國家，真正醫(yī)藥創(chuàng)新成產(chǎn)業(yè)化的也就美國一個(gè)國家，這也與其歷史沉淀和科研轉(zhuǎn)化、單一市場量大高度相關(guān)。

“當(dāng)下最需要的，不是first-in-class藥物，不是突破性的藥物，中國需要的是真正高質(zhì)量的仿制藥，以及高質(zhì)量的me-too藥，來滿足中國14億人當(dāng)中絕大多數(shù)人的需求。”信達(dá)PD-1出海失敗后，曾于紐約市政府供職的醫(yī)藥專家孟八一在《財(cái)經(jīng)》上如此表示。

而國內(nèi)支付這一塊的壓力，不斷向融資這頭傳導(dǎo)。但針對(duì)如今業(yè)內(nèi)常討論的醫(yī)藥行業(yè)融資難問題，在幾位投資人看來，準(zhǔn)確的表述應(yīng)該是“部分藥企融資難”問題。

一級(jí)市場的資金規(guī)模沒有縮減，變化更明顯的，是投資人的風(fēng)險(xiǎn)偏好，面對(duì)Biotech會(huì)更謹(jǐn)慎。

現(xiàn)在的情況有點(diǎn)像“疫情封控時(shí)大家覺得買不到菜，但是為了吃飯，最后不管是啥菜大家還是得買?！币晃煌顿Y人比喻道，他表示，業(yè)內(nèi)的收購意愿依舊強(qiáng)，融資環(huán)境相對(duì)壓力大了，但現(xiàn)在一級(jí)市場資金也依舊充足，“即使大家不情不愿地去投，但最后還是會(huì)花出去?！?/span>

一方面，醫(yī)藥資本市場確實(shí)遇到“寒流”，另一方面，醫(yī)藥行業(yè)“融資每天也都在進(jìn)行”?；蛟S相比前幾年來說，這算是融資遇冷，但這也是一個(gè)行業(yè)的融資市場開始走向理性的表現(xiàn)，從市場經(jīng)濟(jì)的角度長遠(yuǎn)來看，利好整個(gè)行業(yè)的業(yè)態(tài)發(fā)展。

一言以蔽之，國內(nèi)Biotech的創(chuàng)新水平是還不夠，但融資還會(huì)融，投資還會(huì)投，生物醫(yī)藥行業(yè)還會(huì)繼續(xù)下去?！吧镝t(yī)藥行業(yè)不能以今年或者明年為刻度，你要拉長到至少10年以后，這樣看這個(gè)行業(yè)還是穩(wěn)妥的。”以上Biotech創(chuàng)始人表示。

按照產(chǎn)業(yè)變現(xiàn)的角度看，Biotech公司還會(huì)長期持續(xù)活躍，它實(shí)際上代表了創(chuàng)新的最前沿。另一位投資人同樣表示，創(chuàng)新藥行業(yè)代表國內(nèi)的最高行業(yè)創(chuàng)新標(biāo)準(zhǔn)，“但Biotech們能不能活這么好？能不能再那樣好融資？能不能像2020年的時(shí)候大家蜂擁而上？我認(rèn)為不會(huì)，市場有個(gè)優(yōu)選的過程?！?/span>

過去五年，中國biotech從寥寥無幾到百舸爭流，未來還會(huì)有“沉舟側(cè)畔千帆過”的情景。

逆水行舟，不進(jìn)則退，不管是Biotech還是Biopharma，接著走下去，總比停在原地好。

這趟旅程如同坐在飛機(jī)上，萬米高空雖高，高處不勝寒，本身就有墜機(jī)風(fēng)險(xiǎn)，時(shí)不時(shí)還會(huì)有氣流顛簸，十多年前希拉里在接受楊瀾采訪時(shí)的一句話用在這里很合適，You’re willing to take a risk, follow your heart, pursue your dreams.

-03-

談到國內(nèi)的創(chuàng)新藥，總是繞不開和大洋彼岸做一番對(duì)照。

在很多業(yè)內(nèi)人士看來，美國的醫(yī)藥創(chuàng)新已經(jīng)形成各司其職的生態(tài)，其中一個(gè)創(chuàng)新的鏈條是：VC支撐高?？蒲谐晒D(zhuǎn)化，源源不斷地催生Biotech公司，有的去上市，有的被制藥巨頭收購。

Biotech是“啃下”早期藥物研發(fā)這塊“硬骨頭”的主力之一，同樣在FDA每年批準(zhǔn)的新藥中，biotech居功至偉。根據(jù)FDA等的數(shù)據(jù)，自2011年至2018年，Biotech上市的新藥占到了FDA批準(zhǔn)總數(shù)的50%左右，其中2016年-2018年，這一比例超過了60%。

“大多數(shù)創(chuàng)新是小公司做的，而不是大公司做的。”隨著大公司逐漸以降低成本和風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)，它們已經(jīng)將合作和收購Biotech的管線，視作增加創(chuàng)新引擎的重要手段。Biotech在前方不斷“開荒”和試錯(cuò)，big pharma和Biopharma收到手里做內(nèi)部驗(yàn)證，出現(xiàn)階段性突破就推向商業(yè)化。

“（驗(yàn)證是）好的東西就留下推向市場，不好的就在這個(gè)過程中死掉了，這可能是一個(gè)比較健康的發(fā)展軌跡?！币晃煌顿Y人說道。

如果以上世紀(jì)70年代第一波Biotech浪潮為起點(diǎn)，美國的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)得以演變至今，并非一日之功。過去的50年間，其Biotch也經(jīng)歷了商業(yè)化的探索、掙扎和妥協(xié)。

截至1994年，在美國25家前沿的生物技術(shù)公司中，僅有7家公司的收入達(dá)到1億美元以上，其中只有4家顯示盈利，剩下的大多數(shù)銷售能力欠缺。

研發(fā)的護(hù)城河難以逾越，商業(yè)化的壁壘同樣無法快速建立。

基因泰克在被羅氏收購后，才實(shí)現(xiàn)了盈利。Biotech逐漸認(rèn)清現(xiàn)實(shí)，即便研發(fā)做得好，商業(yè)化的能力也無法同步。此后，Biotech與制藥巨頭的并購逐漸成為常態(tài)。而從成立到被收購，前者可能要花費(fèi)十多年。

而那些從Biotech脫穎而出，真正轉(zhuǎn)型成功的，如Gilead、Regeneron、Amgen、Biogen等，無不是成立后經(jīng)歷了10年甚至更長的時(shí)間，才推出了第一個(gè)產(chǎn)品。在無藥可賣的漫長時(shí)間中，需要一個(gè)更成熟的資本市場來支持。

“有的Biotech都是臨床前管線也能上市，它的股價(jià)并不高，市值也就兩三億美金。”上述投資人表示，這樣它就不用融資到B輪C輪，轉(zhuǎn)身投奔二級(jí)市場拿錢。美國納斯達(dá)克的估值定價(jià)很成熟，美股的制藥公司平均估值要比A股低一倍。

在國內(nèi)，對(duì)于一些風(fēng)投資本和創(chuàng)業(yè)者來講，雙創(chuàng)項(xiàng)目很多是為上市做準(zhǔn)備的。但上市了并不意味著萬事大吉，上市只是第一步，實(shí)際上項(xiàng)目質(zhì)量才能決定命運(yùn)。

如果數(shù)據(jù)很好，有可能被大藥廠以高溢價(jià)收購；如果數(shù)據(jù)一直不好，那么這家公司可能就退市了。比如市值只剩幾百萬美元，它就離摘牌退市不遠(yuǎn)了?！罢麄€(gè)機(jī)制是比較成熟的，能夠讓好項(xiàng)目真正跑出來?！?/span>

如今其二級(jí)市場最新的變化是，它對(duì)于Biotech的估值正在回歸冷靜。最明顯的標(biāo)志是XBI掉得一塌糊涂——從最高點(diǎn)跌下來近70%，XBI是指具有標(biāo)桿屬性的美股納斯達(dá)克生物醫(yī)藥指數(shù)。

Biotech市值暴跌、股價(jià)哀鴻遍野，從理論上講，現(xiàn)在是制藥巨頭發(fā)起收購狂潮的好時(shí)機(jī)。

數(shù)據(jù)顯示，美股上半年生物醫(yī)藥的并購數(shù)量已接近往年全年。制藥巨頭的未來現(xiàn)在部分取決于收購這些Biotech，或至少合作新的治療方法并推向市場。如果沒有這些交易，大藥廠可能會(huì)發(fā)現(xiàn)自己正接近專利懸崖的邊緣，而后方并沒有充足的“替補(bǔ)隊(duì)員”。

反觀國內(nèi)的創(chuàng)新藥，僅僅在過去六七年間，乘著政策、人才和資本的東風(fēng)就扶搖而上。首先在資本市場上就大不一樣，無論是港股18A還是科創(chuàng)板，如今Biotech的周期還沒走完：即便股價(jià)和市值都“打骨折”，但還沒有一家Biotech（18年以后上市）退市。

在政策方面，去年7月，監(jiān)管層開始直擊創(chuàng)新藥的同質(zhì)化。過去或許還能靠fast-follow/me too/me better占有一席之地，如今追求first in class/best in class才能活得久。

現(xiàn)在不論是君實(shí)的定增，還是貝達(dá)的定增，不難理解它們是在為接下來的生存競爭積極“囤糧”。

國內(nèi)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正駛?cè)雱?chuàng)新升維的下一個(gè)階段，醫(yī)藥生態(tài)的鏈條向前轉(zhuǎn)動(dòng)，模仿創(chuàng)新的時(shí)代將一去不返。

未來還會(huì)有黑馬突圍出來嗎？如果有，應(yīng)該是那些追求真正自主創(chuàng)新、真正解決臨床痛點(diǎn)、滿足未被滿足的臨床需求的企業(yè)。

文章來源：深藍(lán)觀