說起疫苗，幾乎大家都能說上兩句，但提到疫苗中的佐劑，了解的人就寥寥無幾了。
這也不奇怪，與疫苗相比，佐劑的發(fā)展幾乎屬于“原始森林”。從1920年至今，美國FDA的批準的佐劑僅有6款。至于國內，大部分疫苗企業(yè)還不具備新型佐劑研發(fā)、生產能力。
獲批產品屈指可數(shù)，并非佐劑不重要。恰恰相反，在部分技術路線的疫苗里，它不可或缺。佐劑的存在，可以讓傳統(tǒng)路線的減毒活疫苗失去市場；但因為它的加入，又可以讓滅活疫苗起死回生。佐劑，就是這么神奇。
只不過，因為佐劑研發(fā)、產業(yè)化難度太大，導致鮮有新產品面世。
隨著新冠疫苗的爆火，這個曾經的無名英雄也開始被更多人熟知；佐劑的重要性，也被提升到了前所未有高度。
如今的疫苗行業(yè)變得前所未有的熱鬧，一場關于佐劑的“拓荒”較量，也正在喧囂之下，硝煙漸起。
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無名英雄，卻能逆天改命
從名字來看，佐劑好像只是疫苗中的配角。但實際上，并非如此。
除了減毒活疫苗、全菌體疫苗因為本身成分具有佐劑性質不需要佐劑之外，重組蛋白疫苗等第二代疫苗，大部分離不開佐劑。
那么，佐劑究竟有什么魔力呢？
如果把疫苗比作是一顆子彈，那么抗原就是子彈的彈頭，佐劑則是子彈中的火藥，負責助推子彈射出，擊穿天然免疫的屏障。
從功能上來看，佐劑大致可分為三類。
第一類，是配合疫苗遞送的佐劑，將必要量的疫苗抗原和免疫刺激劑，呈遞給免疫系統(tǒng)以誘導免疫。比如鋁佐劑、MF59、AS03等佐劑。
第二類，是刺激免疫應答的佐劑。此類產品含有免疫刺激劑或增強劑，利用受體介導的信號通路來調節(jié)免疫反應，增強抗原的免疫原性。比如單磷酸脂質A( MPL)、QS21、CpG1018等。
其中，CpG 1018佐劑是一種TLR9激動劑，既能夠刺激B細，促進體液免疫；同時也能刺激樹突狀細胞活化，進而刺激特異性T細胞、產生記憶細胞，戰(zhàn)斗力顯著強于傳統(tǒng)鋁佐劑。
第三類，是由前兩類佐劑組合而成的復合佐劑。如葛蘭素史克的AS04和AS01佐劑。
AS04由鋁佐劑和MPL兩種成分所構成，其中MPL會吸附在鋁劑上，激活TLR4反應。葛蘭素史克的二價HPV疫苗Cervarix，用的就是這種佐劑。
你可能不知道，一款優(yōu)秀的佐劑，能夠直接改變一款疫苗、甚至一家公司的命運。
對此，葛蘭素史克有足夠的話語權。其AS01佐劑，讓重組蛋白帶狀皰疹疫苗Shingrix變身為行業(yè)天花板，將默沙東的減毒活疫苗斬于馬下；如今RSV疫苗也迎來積極進展，有望攻克六十年研發(fā)黑洞。
Novavax的Matrix-M新型佐劑，則是青出于藍而勝于藍。其不僅讓重組蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373在免疫原性方面不遜色于mRNA疫苗；還讓流感疫苗在3期頭對頭天花板Flubok（Sanofi）中，表現(xiàn)出積極的結果。
傳統(tǒng)技術路線的疫苗，也因為佐劑的出現(xiàn)而煥發(fā)新生。
Valneva公司的滅活疫苗VLA2001，在添加鋁佐劑、CpG 1018混合組成的佐劑之后，對多個變種毒株均有效，并且在免疫原性方面吊打新興技術路線腺病毒載體疫苗。
其三期臨床頭對頭阿斯利康腺病毒載體疫苗AZD1222，最終數(shù)據(jù)顯示，在同等條件下，VLA2001中和抗體滴度為862，是AZD1222的1.39倍。
正是憑借出色的性能，VLA2001成為首款在歐洲獲批的滅活疫苗，為傳統(tǒng)技術路線扳回一局。
當然，佐劑的作用不僅限于此。通過使用佐劑還能夠減少疫苗的接種次數(shù)，便于小劑量抗原的使用，改善疫苗反應能力等。總而言之，佐劑雖然默默無聞，但它的作用無可替代。
只不過，由于研發(fā)難度高等種種原因，在相當長的一段時間內，佐劑都屬于無人踏足的“荒地”。
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100年僅6款獲批，
佐劑研發(fā)難在哪？
在疫苗行業(yè)，人們的觀念普遍比較保守，如果不是新冠疫苗的助推，新疫苗技術和新佐劑的問世來得也不會這么快。
畢竟，在此前的幾十年時間里，運用最為廣泛的佐劑是1920年發(fā)現(xiàn)的鋁佐劑。盡管經過了很長時間的驗證，但傳統(tǒng)的鋁佐劑也并非完美無缺，其誘導的免疫反應還不夠強。
我們都知道，疫苗的抗原應答可以分為Th1和Th2兩種，Th1型應答主要導致細胞介導的免疫反應，Th2型應答是能夠誘導中和抗體反應的體液免疫。
傳統(tǒng)的鋁佐劑只能誘導Th2型應答，但僅這一種類型的免疫應答，為疫苗提供的保護效率并不算高。所以誘導Th1型免疫應答的佐劑也是新佐劑的研究方向。
20世紀90年代開始，隨著人們對免疫系統(tǒng)的了解加深，其它類型的疫苗佐劑也相繼問世。但與疫苗相比，上市的佐劑數(shù)量仍少得可憐。
截至目前，近百年時間里FDA批準上市的新型佐劑也僅有六款，分別為MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018，以及新冠緊急使用的Matrix-M佐劑。
這又是為什么呢？
首先，是安全性問題。
佐劑是配合疫苗注射到人體內的物質，安全自然是首要的要求。但難也就難在，一款安全又有效的物質，難以尋找。
而在過去，主要依靠個人研發(fā)經驗設計不同的佐劑配方，無形中加大了難度。
現(xiàn)階段，新一代的佐劑基本上是站在第一代佐劑的肩膀上改進而來。即便如此，開發(fā)依然難度依然很大。
其次，是佐劑的作用機制非常復雜。
一直以來，佐劑研究被稱作是疫苗行業(yè)的“dirty little secrets”，這主要是因為人們對佐劑的作用機制了解較少。
截至目前，很多佐劑的作用機制，研究人員尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激復合物的機理始終是一知半解。
這也導致，之前佐劑的開發(fā)只能遵循“經驗科學”，俗稱“三分實力，七分運氣”。直到近年來，現(xiàn)代免疫學的發(fā)展，尤其是對固有免疫知識的積累，才在一定程度上加速了疫苗佐劑的開發(fā)。
最后，是工藝放大的挑戰(zhàn)。
這些佐劑配方中，通常具有難以表征和標準化的天然衍生成分，例如水包油乳液中的角鯊烯油（來自鯊魚肝）。這導致了兩個問題，一是工藝穩(wěn)定放大較難，二是原材料來之不易。
可不要小看這個問題。有技術是第一步，還要有本事把技術從實驗室?guī)У疆a業(yè)。由于佐劑的工藝放大和原材料供應問題，Novavax就曾一再推遲其新冠疫苗申請上市的日期。
正是這些一個接一個的難題，限制了新型佐劑的研發(fā)進展，導致其成為疫苗行業(yè)的稀缺物種。
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國產佐劑“拓荒”，
中國疫苗崛起
雖然近百年間僅有六款佐劑被FDA批準上市，但每一款新佐劑上市的背后，都帶來了疫苗的更迭。
葛蘭素史克更是憑借AS佐劑系統(tǒng)，成為了佐劑系統(tǒng)當之無愧的“扛把子”。這也將是國內企業(yè)的機會。
新冠疫情爆發(fā)后，國內疫苗供應鏈被催化強大，佐劑也不再是無名英雄，新型佐劑開發(fā)和應用持續(xù)加速。國內已有不少玩家開始布局佐劑的研發(fā)，試圖攻破這一被卡脖子的領域。
比如瑞科生物，目前瑞科生物對標葛蘭素史克的AS01、AS03、AS04分別研發(fā)了三款新型佐劑。目前瑞科生物運用這三種新佐劑，分別開展了針對帶狀皰疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研發(fā)。
其中，運用新佐劑的新冠疫苗ReCOV已經展現(xiàn)出初步潛力，在人體試驗中ReCOV可誘導與mRNA相似或更高水平的中和抗體。
還有依生生物，著手研發(fā)了皮卡佐劑。皮卡佐劑是一種靶向TLR3、RIG-I、MDA5受體的佐劑。能夠通過激活先天免疫產生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促進抗原呈遞細胞的提呈、活化T淋巴細胞，最終同時促進特異性的細胞免疫和體液免疫應答，以獲得更強的免疫反應。
目前，依生生物開展的皮卡狂犬疫苗、皮卡HBV疫苗已處于臨床階段。在臨床中，皮卡狂犬疫苗展示出的免疫能力要強于目前使用的狂犬疫苗。
邁科康生物則同時具備了納米乳佐劑技術平臺，以及復合佐劑技術平臺。目前，其自主研發(fā)的復合新型佐劑MA105佐劑系統(tǒng)，已被用于重組帶狀皰疹疫苗的研發(fā)。
除此之外，還有華諾泰自主研發(fā)的HA103（QS-21）佐劑、華普生物的CpG佐劑、上海澤潤的鋁/CpG佐劑、智飛生物的CpG佐劑和復合佐劑等，以及沃森生物、三葉草生物等相繼成為佐劑拓荒者。
我們的佐劑產業(yè)不再是一片荒漠，這些拓荒者正在迎來屬于它們的黃金時代，也正支撐起國產疫苗行業(yè)的“黃金十年”。
文章來源：氨基觀察
