2017-2018年前后，腫瘤免疫療法逐漸進(jìn)入到各種雙重機(jī)制聯(lián)用的“2.0時(shí)代”，最經(jīng)典的是“PD1+CTLA4”、“PD1+化療”、“PD1+抗血管生成”，這些雙重機(jī)制聯(lián)用實(shí)實(shí)在在地提高了有效率，但也帶來毒性疊加問題，難以承受繼續(xù)疊加新的聯(lián)用。
數(shù)據(jù)顯示，在100例可評(píng)估療效的患者中，經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為33.0%，其中完全緩解（CR）率為12.0%，6個(gè)月和12個(gè)月持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（DOR）率分別為77.6%和52.9%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為3.75個(gè)月，中位生存期（mOS）為17.51個(gè)月。
如果說只有宮頸癌單個(gè)適應(yīng)癥的優(yōu)效潛力，還可能是癌種差異。那么該產(chǎn)品在胃癌一線治療中，再次在ORR、PFS、OS上展現(xiàn)全面優(yōu)勢(shì)，則是對(duì)PD1/CTLA4雙抗廣譜優(yōu)勢(shì)的更強(qiáng)有力的證據(jù)支撐。
胃癌是中國(guó)特色的高發(fā)大癌，也是比較難治的癌種，過去十幾年胃癌新療法的挑戰(zhàn)大多以失敗告終。
AK104雙抗也做了與化療聯(lián)用一線治療胃癌的臨床，實(shí)現(xiàn)68%的ORR、9.2月的PFS、17.1月的OS。
相當(dāng)于在一線化療聯(lián)用中，用雙抗去替代PD1單抗，可以進(jìn)一步拉高10個(gè)百分點(diǎn)的ORR、1-2個(gè)月的PFS、和2-3個(gè)月的OS。最重要的是，PD1/CTLA4雙抗+化療相比PD1單抗+化療，并不顯著增加額外的安全性代價(jià)（>=3級(jí)TRAE是62.5% VS 60%）。
如果說PD1單抗在胃癌一線治療中，通過顯著犧牲安全性，來提升2-3個(gè)月的中位生存期是有臨床價(jià)值的；那么用雙抗去替代PD1單抗，不犧牲安全性但是能繼續(xù)拉升2-3個(gè)月的中位生存期，顯然這里的臨床價(jià)值提升更為凸顯。
AK104雙抗極好地詮釋了雙抗藥物的“1+1>2”的效果，也證明PD1雙抗應(yīng)該被看成PD1單抗的替代品或升級(jí)品，而非現(xiàn)在市場(chǎng)所認(rèn)為的PD1單抗的類似物。
三、國(guó)內(nèi)定價(jià)幾何？
考慮到PD1/CTLA4雙抗，在臨床價(jià)值上大體等同“PD1單抗+CTLA4單抗聯(lián)用”的減毒增效版，假設(shè)醫(yī)保局對(duì)PD1單抗的預(yù)期底線是3-4萬(wàn)/年，預(yù)計(jì)該產(chǎn)品入保價(jià)有機(jī)會(huì)獲得7-8萬(wàn)/年或更高些的定價(jià)。
在這樣的定價(jià)體系下，回報(bào)預(yù)期是相對(duì)可觀的。
考慮到該產(chǎn)品在宮頸癌、胃癌上已經(jīng)展現(xiàn)了相比PD1單抗的明顯優(yōu)勢(shì)，在鼻咽癌、腎癌等癌種的小樣本數(shù)據(jù)中也展現(xiàn)了明顯好于PD1單抗的跡象，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)峰值有機(jī)會(huì)做到50億+量級(jí)。
康方生物另一款全球首創(chuàng)的PD1/VEGF雙抗，在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等適應(yīng)癥的小樣本數(shù)據(jù)中，也都展現(xiàn)了顯著好于PD1單抗的優(yōu)勢(shì)，有望成為另一款重磅藥物。
三、全球雙特異抗體的發(fā)展低潮
雖然PD1雙抗看上去相比PD1單抗有明顯的優(yōu)勢(shì)，但是海外近年很少聽到PD1雙抗的進(jìn)展報(bào)道。
2017-2018年前后，海外對(duì)PD1雙抗也爆發(fā)過不小的熱情。以PD1/CTLA4雙抗為例，雖然全球首個(gè)進(jìn)臨床的是康方生物的AK104，但阿斯利康的MEDI5752、Xencor的XmAb20717、Macrogenics的MGD019也都在2018年進(jìn)入臨床階段。
阿斯利康和禮來分別發(fā)表過PD1/CTLA4雙抗、PD1/PDL1雙抗的作用機(jī)理研究和詳細(xì)的臨床前數(shù)據(jù)，證明PD1雙抗在機(jī)制上的合理性和潛在優(yōu)勢(shì)。
不過，海外的這些早期探索，整體上的臨床價(jià)值改善并不算突出，與PD1單抗未能拉出顯著的代際差，在PD1單抗與其它機(jī)制的聯(lián)用開發(fā)高歌猛進(jìn)的背景下，逐漸被冷落。
因此，海外第一批PD1/CTLA4雙抗差強(qiáng)人意的初期數(shù)據(jù)，可能是跨國(guó)大藥企對(duì)該領(lǐng)域缺乏熱情、近年該行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)也未急劇增加的關(guān)鍵所在。
對(duì)投資人來說，看到這么多同類產(chǎn)品性能一般，很難通過簡(jiǎn)單的邏輯推理來建立賽道信仰，最終還是要靠性能優(yōu)勢(shì)突出的爆款產(chǎn)品來建立信任。
對(duì)于這點(diǎn)，ADC領(lǐng)域可能是個(gè)值得參考的先例。ADC的概念很早就已建立，但早年的探索性產(chǎn)品普遍性能不佳，市場(chǎng)熱情也一度出現(xiàn)過明顯的降溫；直到近年工藝設(shè)計(jì)不斷完善、開始出現(xiàn)性能優(yōu)勢(shì)突出的爆款產(chǎn)品，ADC賽道才重新獲得廣泛的認(rèn)可與關(guān)注。
不排除PD1雙抗也需要更多的數(shù)據(jù)積累和更久的時(shí)間積累，才能獲得廣泛的關(guān)注與認(rèn)可。
但這并非都是壞事，海外競(jìng)品初期數(shù)據(jù)不佳，反過來也說明該領(lǐng)域在工藝和細(xì)節(jié)上的高門檻，優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品一旦奠定地位，會(huì)更難被輕易復(fù)制、模仿和超越。
本文節(jié)選自《本土醫(yī)藥創(chuàng)新投資思路邏輯示例》
作者：青僑陽(yáng)光
文章來源：醫(yī)藥投資部落
