去年11月，輝瑞（Pfizer）與一家未公開名字的初創(chuàng)公司合作，開發(fā)兩款TYK2抑制劑。幾個月來，產(chǎn)業(yè)也對這家神秘公司進行了不少猜測。今日，我們終于知曉了這家公司的名字——輝瑞與Roivant Sciences聯(lián)合宣布，一家名為Priovant Therapeutics的公司將承擔后續(xù)的開發(fā)和商業(yè)化工作。
依照新聞稿的介紹，Priovant從輝瑞獲得的兩款TYK2抑制劑分別為brepocitinib和ropsacitinib。前者是一款具有成為“first-in-class”潛力的雙分子抑制劑，除了TYK2外，還可以抑制JAK1。后者曾用名PF-06826647，只抑制TYK2。這些藥物有望治療一系列自身免疫疾病。
人體的免疫系統(tǒng)就像是保衛(wèi)身體的軍隊，當有像是細菌、病毒等微生物進入身體時，免疫系統(tǒng)就會偵測這些外來物并對其發(fā)動攻擊。但若有一天這支軍隊敵我不分，反倒攻擊身體內(nèi)的自我細胞、產(chǎn)生炎癥反應時，就會引起我們所謂的自身免疫疾病。據(jù)統(tǒng)計在美國，每15個人就有1人有自身免疫疾病，實際上自身免疫疾病是64歲以下女性前十大死亡原因之一！確切導致自身免疫疾病產(chǎn)生的因素不明，可能與遺傳、環(huán)境或用藥相關。自身免疫疾病可以影響身體上任何部位的器官，常見的自身免疫疾病包含紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩?。–D）、潰瘍性結腸炎（UC）、皮肌炎（dermatomyositis）、多發(fā)性硬化與斑禿等。目前沒有治療自身免疫疾病的方法，僅能通過對產(chǎn)生的癥狀進行緩解與控制。許多種類的自身免疫疾病的療法非常有限，因此急需新療法的開發(fā)。Brepocitinib就是在這個背景下所開發(fā)的新分子。此藥物針對許多只有少數(shù)療法選項、具高發(fā)病與死亡率的孤兒自身免疫疾病開發(fā)。抑制TYK2與JAK1雙激酶可能緩解這些疾病的進展。口服型的brepocitinib已經(jīng)完成了14項臨床1、2期的試驗，其中包含5個以安慰劑為對照組，治療銀屑病關節(jié)炎、色斑銀屑病、潰瘍性結腸炎、斑禿與化膿性汗腺炎的試驗。在所有5個以安慰劑為對照組的臨床2期試驗都產(chǎn)生了臨床與統(tǒng)計上有意義的結果。包含超過1000人的安全數(shù)據(jù)顯示，口服型brepocitinib的安全性與已批準的JAK抑制劑相似。
▲Brepocitinib分子結構式（圖片來源：PubChem）
Priovant在最近開始了此藥物在皮肌炎患者的臨床3期試驗，并預計在2023年下半年可以完成另一大型、全球性的紅斑狼瘡臨床2期試驗的病患入組。皮肌炎是一種免疫系統(tǒng)攻擊患者皮膚與肌肉的自身免疫疾病，患者通常會出現(xiàn)紅疹、肌肉弱化等癥狀，可能導致患者毀容或其他功能性的損傷與最終的死亡，病人的5年存活率為10-40%。另一方面，紅斑狼瘡是免疫系統(tǒng)可能攻擊任何主要器官的自身免疫疾病，雖然目前紅斑狼瘡有兩款已批準使用的生物制品，但許多病患對其并不產(chǎn)生足夠的反應。導致皮肌炎與紅斑狼瘡的病理機制皆與1型干擾素或其他TYK2與JAK1激酶介導的促炎癥細胞因子有關。“針對皮肌炎此項毀滅性疾病，且具安全性與療效性的療法非常有限，因此開發(fā)專一、新穎的療法是非常迫切的，”哈佛醫(yī)學院的結締組織疾病診所與自身免疫皮膚疾病項目主席Ruth Ann Vleugels博士說道，“Brepocitinib是一種很有前景的小分子藥物，同時抑制TYK2與JAK1激酶，可能更有效地阻斷1型干擾素這個導致皮肌炎病癥的主要細胞因子家族?！?/span>總結來看，brepocitinib同時抑制TYK2和JAK1激酶的特性展現(xiàn)了一個新的治療機遇，所產(chǎn)生的療效可能比抑制單一激酶來得好，因此具潛力被應用在許多種類的自身免疫疾病患者上。我們期待此藥物的開發(fā)將會對未來許多受自身免疫疾病所苦的病患帶來新的治療契機。
參考資料：
[1] Roivant and Pfizer Unveil Priovant Therapeutics and Ongoing Registrational Studies for Oral Brepocitinib in Dermatomyositis and Lupus. Retrieved June 28, 2022 from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/roivant-and-pfizer-unveil-priovant-therapeutics-and-ongoing
[2] Autoimmune Diseases. Retrieved June 28, 2022 from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21624-autoimmune-diseases
文章來源：藥明康德
