作為抗體藥物的潛力賽道，納米抗體是目前已知的可結(jié)合抗原的最小抗體，具有人源化簡(jiǎn)單、親和力高、穩(wěn)定性高、免疫原性低、穿透力強(qiáng)、可溶性好等優(yōu)勢(shì)，逐漸從科研界的研究轉(zhuǎn)向工業(yè)界，得到許多創(chuàng)新企業(yè)的關(guān)注和青睞。
1989年比利時(shí)科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)納米抗體，2018年全球首個(gè)納米抗體Caplacizumab在歐盟獲批上市，國(guó)內(nèi)康寧杰瑞、傳奇生物、普瑞金生物、晶準(zhǔn)生物等納米抗體創(chuàng)新企業(yè)正在該賽道尋求突破，在分子形式、靶點(diǎn)選擇、適應(yīng)癥選擇、商業(yè)模式等方面呈現(xiàn)出不同的布局特征。
南京晶準(zhǔn)生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“晶準(zhǔn)生物”）是一家創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)型的生物科技公司，聚焦全新靶點(diǎn)的納米抗體研發(fā)，總部位于南京，并在都柏林、北京和上海有合作研發(fā)單位。
晶準(zhǔn)生物的技術(shù)平臺(tái)以高活性抗原制備、抗體篩選和活性測(cè)試、結(jié)構(gòu)解析、抗體工程和靶向遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)為五大核心技術(shù)板塊，以靶向GPCR等差異化靶點(diǎn)的納米抗體的開(kāi)發(fā)與改造為主要特色。
GPCR(G Protein-Coupled Receptor)，即G蛋白偶聯(lián)受體，由七個(gè)α螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域組成，是哺乳動(dòng)物基因組中最大的膜蛋白家族，在人體內(nèi)分布廣泛，功能復(fù)雜，因此與多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程有所關(guān)聯(lián)，涉及癌癥、炎癥、心血管/代謝疾病、艾滋病、偏頭痛等疾病領(lǐng)域。GPCR是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金靶點(diǎn)家族，總共有800多個(gè)，其中400多個(gè)被預(yù)測(cè)為可成藥靶點(diǎn)?！耙訥PCR為靶點(diǎn)的藥物約占已上市藥物總數(shù)的近30%，年銷(xiāo)售總額約2千億美元。”晶準(zhǔn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO談靜泉認(rèn)為GPCR靶點(diǎn)藥物具有廣闊的發(fā)展前景。但目前靶向GPCR并且獲批的藥物主要是小分子藥物，約占已被FDA批準(zhǔn)上市的GPCR藥物中的90%。
由于不同GPCR的結(jié)構(gòu)相似性高（亞家族相似度更高），所以小分子藥物存在選擇性問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)副作用和心血管副作用。相比于小分子藥物，抗體藥物的選擇性更好，而且更適合GPCR這種在細(xì)胞膜表面的天然受體。但目前只有兩種靶向GPCR的抗體藥物獲批。一個(gè)是日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社研發(fā)的Mogamulizumab，這是第一個(gè)獲批上市靶向GPCR的單抗類(lèi)藥物；另一個(gè)是安進(jìn)和諾華合作開(kāi)發(fā)的單克隆抗體Erenumab。談靜泉認(rèn)為目前上市GPCR抗體藥物罕見(jiàn)的主要原因是歷史和技術(shù)壁壘問(wèn)題。他介紹說(shuō)，一方面GPCR的小分子研發(fā)歷史非常悠久，所以數(shù)量上遠(yuǎn)超抗體是正常的。另一方面，GPCR抗體研發(fā)比GPCR小分子開(kāi)發(fā)要難得多，存在不少卡脖子的技術(shù)門(mén)檻。現(xiàn)在，談靜泉決定向GPCR抗體藥物發(fā)起挑戰(zhàn)，他選擇了納米抗體這種獨(dú)特的抗體形態(tài)。很多人認(rèn)為納米抗體是單抗的替代品，但談靜泉認(rèn)為納米抗體是獨(dú)成一類(lèi)的特殊抗體，它和傳統(tǒng)意義上的單抗其實(shí)本質(zhì)上是兩種有著不同特色的分子。和普通抗體相比，納米抗體具有分子量小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行改造，抗原特異性好，組織穿透力強(qiáng)，穩(wěn)定性高等優(yōu)勢(shì)，在疾病的診斷及治療方面有廣闊的應(yīng)用前景。納米抗體的這些特性造就了它在靶向GPCR的藥物開(kāi)發(fā)中具備多重優(yōu)勢(shì)。首先納米抗體具有抗原表位多樣性，可能靶向一些隱藏的抗原表位，而這些表位通常與GPCR的活性調(diào)控相關(guān)，所以可能通過(guò)納米抗體對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行復(fù)雜調(diào)控。其次，納米抗體是小型單鏈分子，整體結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，易于后續(xù)工程改造，所以更容易在這方面實(shí)現(xiàn)模塊化的研發(fā)方式。因此基于多年對(duì)納米抗體和GPCR的研究，談靜泉聯(lián)合創(chuàng)立了晶準(zhǔn)生物，選擇利用納米抗體來(lái)攻破GPCR抗體藥物研發(fā)的難點(diǎn)，并打造成了晶準(zhǔn)生物全新的納米抗體研發(fā)平臺(tái)。交叉學(xué)科背景，平均10年以上行業(yè)研究經(jīng)驗(yàn)
談靜泉是愛(ài)爾蘭圣三一學(xué)院的生物化學(xué)博士和博士后，曾跟隨導(dǎo)師Martin Caffrey教授（皇家科學(xué)院院士，LCP技術(shù)發(fā)明人）做膜蛋白的結(jié)構(gòu)和功能研究，有近20年的蛋白結(jié)構(gòu)和功能研究經(jīng)驗(yàn)（GPCR、離子通道等藥靶）。在這個(gè)過(guò)程中談靜泉接觸到了納米抗體，此后他便一直專(zhuān)注納米抗體研究，積累了15年以上納米抗體研究經(jīng)驗(yàn)。回國(guó)后，談靜泉曾上海睿智負(fù)責(zé)結(jié)構(gòu)生物學(xué)部門(mén)的工作，還曾擔(dān)任佰翱得的膜蛋白和抗體事務(wù)部的高級(jí)總監(jiān)。在這些工作期間，他與海外知名藥企和生物技術(shù)公司，合作進(jìn)行了多項(xiàng)藥物早期研發(fā)項(xiàng)目。“雖然我是做GPCR和納米抗體出身，但是僅靠這方面的技術(shù)和認(rèn)知不足以打造一個(gè)創(chuàng)新性的技術(shù)平臺(tái)，我還需要擁有來(lái)自其它研究領(lǐng)域的人才?！?/span>聯(lián)合創(chuàng)始人俞洋博士是美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的生物化學(xué)博士和博士后，現(xiàn)在是中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的研究員/博導(dǎo)，積累了20年以上RNA生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥物靶點(diǎn)有著深厚的積累，并且十分擅長(zhǎng)平臺(tái)技術(shù)創(chuàng)新。同時(shí)，為了保證研發(fā)管線(xiàn)能從分子篩選階段走向IND，晶準(zhǔn)生物近期還分別引進(jìn)了藥物學(xué)和商務(wù)拓展VP。前者積累了近20年生物學(xué)、藥學(xué)和各類(lèi)疾病模型的理論與轉(zhuǎn)化研究經(jīng)驗(yàn)，尤其是近15年GPCR靶點(diǎn)家族的研究經(jīng)驗(yàn)。而后者則為企業(yè)帶來(lái)了海內(nèi)外的廣泛合作資源。圍繞納米抗體的發(fā)現(xiàn)和工程改造，搭建三大技術(shù)平臺(tái)
為了將納米抗體應(yīng)用到更廣泛的領(lǐng)域，晶準(zhǔn)生物搭建了三大技術(shù)平臺(tái)，分別適用于不同應(yīng)用場(chǎng)景。NB modulator技術(shù)平臺(tái)主要針對(duì)GPCR家族，利用納米抗體完成復(fù)雜的調(diào)控功能?；谠摷夹g(shù)平臺(tái)，晶準(zhǔn)生物已在癌癥、代謝疾病、自身免疫疾病方面構(gòu)建了管線(xiàn)。不僅如此，它也是其它技術(shù)平臺(tái)的核心和基礎(chǔ)。NB-degrader技術(shù)平臺(tái)針對(duì)不可成藥靶點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)拓性的探索研究，利用納米抗體介導(dǎo)靶點(diǎn)降解。利用該技術(shù)平臺(tái)，晶準(zhǔn)生物能夠?qū)邢虿豢沙伤幩幇械母咛禺愋约{米抗體，通過(guò)結(jié)構(gòu)靈活的Linker與泛素化系統(tǒng)連接在一起，從而開(kāi)發(fā)出類(lèi)似于小分子PROTAC的大分子降解劑。NB-missile技術(shù)平臺(tái)則聚焦開(kāi)發(fā)通用的藥物遞送工具。藥物遞送工具的開(kāi)發(fā)一直是藥物研發(fā)過(guò)程中極為重要的一環(huán)，很多工具的創(chuàng)新（比如LNP等）給現(xiàn)代藥物帶來(lái)了巨大的突破。但是，沒(méi)有任何遞送工具是完美的，晶準(zhǔn)生物希望能夠通過(guò)將納米抗體和特定工具（或者藥物分子本身）進(jìn)行偶聯(lián)，在更好的靶向性方面實(shí)現(xiàn)突破。談靜泉表示：“在以上幾個(gè)方面，我們都已經(jīng)開(kāi)始和藥企建立了合作關(guān)系。未來(lái)我們希望有更多的同行者，能讓投資人認(rèn)識(shí)到我們整個(gè)技術(shù)平臺(tái)的價(jià)值，以及它未來(lái)的發(fā)展?jié)摿?。?/span>
文章來(lái)源：動(dòng)脈新醫(yī)藥
