呼吸道合胞病毒（respiratory syncyial virus，RSV）是引起嬰幼兒、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體，分為兩大亞型：A型和B型。
全世界每年約有3400萬(wàn)5歲以下兒童遭受RSV的感染，其中約有340萬(wàn)兒童住院，16~20萬(wàn)兒童死亡。
老年人的感染風(fēng)險(xiǎn)更高，每年大約3%-7%的60歲以上老年人會(huì)受到RSV感染。老年人因?yàn)槊庖吡ο陆岛突A(chǔ)疾病，出現(xiàn)嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。
RSV每年給全球造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，并嚴(yán)重威脅人類健康，而研制RSV疫苗的工作自上世紀(jì)60年代開(kāi)展至今，仍沒(méi)有有效的疫苗獲批上市。因此，WHO將RSV疫苗的研制列為急迫解決的問(wèn)題之一。
如今，曙光已現(xiàn)。6月10日，GSK宣布，針對(duì)60歲以上成人的在研RSV候選疫苗AReSVi 006在III期臨床試驗(yàn)的中期分析中獲得積極頂線結(jié)果，試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)意外安全性問(wèn)題。
這是RSV候選疫苗首次在60歲以上人群中顯示出統(tǒng)計(jì)顯著并且具有臨床意義的效力。GSK將立刻與監(jiān)管機(jī)構(gòu)展開(kāi)討論，預(yù)計(jì)在今年下半年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。
GSK的AReSVi 006疫苗包含重組亞單位融合前 RSV F 糖蛋白抗原 (RSVPreF3) 以及GSK AS01專利佐劑。如果不出意外，GSK將擁有全球首款RSV疫苗。
1
60年研發(fā)無(wú)果
RSV是疫苗界的研發(fā)黑洞
自從1957年第一次在人體中發(fā)現(xiàn)RSV病毒后，RSV疫苗的研發(fā)就開(kāi)始了。全球第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的產(chǎn)品是輝瑞的RSV福爾馬林滅活疫苗。
那時(shí)疫苗制備的常規(guī)手段是減活或滅活，麻疹、小兒麻痹癥等疫苗都在同一時(shí)代被成功開(kāi)發(fā)，所以RSV滅活疫苗的臨床研究并未受到特別關(guān)注。
盡管這一技術(shù)是成熟的，但在RSV上卻遭遇了滑鐵盧。
在前后開(kāi)展的多項(xiàng)臨床研究中，該RSV疫苗不但沒(méi)有對(duì)接種者產(chǎn)生保護(hù)，反而出現(xiàn)了疾病增強(qiáng)作用（ERD，即不但不能預(yù)防接種者感染RSV病毒，而且還會(huì)導(dǎo)致接種者感染RSV后病情加重）。
甚至在一項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組的20個(gè)嬰兒中16個(gè)病情嚴(yán)重需要住院治療, 住院率高達(dá)80%，其中還有兩個(gè)嬰兒死亡。就此FDA緊急叫停了所有RSV疫苗的臨床研究，RSV疫苗研發(fā)進(jìn)入了長(zhǎng)久的沉默期。
在此后的60年中，科學(xué)家們一直沒(méi)有放棄對(duì)RSV疫苗的研究，也逐漸發(fā)現(xiàn)福爾馬林滅活RSV疫苗產(chǎn)生ERD的原因可能是因?yàn)橐呙缂せ盍薚h2-CD4+ T細(xì)胞，從而導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子介導(dǎo)的肺炎發(fā)生。
隨著ERD機(jī)理的闡明和疫苗制備技術(shù)的進(jìn)步，各界又重新燃起了對(duì)RSV疫苗的研發(fā)熱情，然而過(guò)程并不順利。
當(dāng)時(shí)處于領(lǐng)先位置的是由Novavax公司研制的 RSV F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax）。它在一項(xiàng)針對(duì)老年人（60歲以上）的II期研究中曾大獲全勝，市值也一度走高。然而在接下來(lái)的III期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果卻未達(dá)到主次要臨床終點(diǎn)，宣告失敗。
Novavax并未就此放棄。為了避免在嬰兒中產(chǎn)生ERD的風(fēng)險(xiǎn)，Novavax曾設(shè)想通過(guò)給孕晚期孕婦接種ResVax，讓母親產(chǎn)生抗體并通過(guò)胎盤傳遞給胎兒。然而在2019年的臨床試驗(yàn)中，Novavax再次宣布ResVax在孕婦中的研究未達(dá)主要終點(diǎn)。
此外，GSK的另一RSV候選疫苗GSK3003891A在完成I期臨床研究取得初步結(jié)果后，II期研究開(kāi)展不久便于2017年宣布終止。RSV可以說(shuō)是疫苗界的研發(fā)黑洞。
2
RSV疫苗研發(fā)為何這么難？
RSV是一種單鏈RNA病毒，RSV的基因組全長(zhǎng)約15Kb，包含10個(gè)基因，編碼11種蛋白，包括8種結(jié)構(gòu)蛋白（F、G、M2-1、M2-2、SH、N、P、L）和 3 種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1、NS2、NS3）。
其中融合蛋白（fusion protein , F）和粘附蛋白（attachment protein, G）是病毒入侵人體的關(guān)鍵。G蛋白能與宿主細(xì)胞膜受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)；F蛋白既在病毒進(jìn)入人體中起到關(guān)鍵作用，又會(huì)促進(jìn)被感染細(xì)胞與周圍健康細(xì)胞之間的合胞體形成。
理論上兩者都可以成為疫苗研發(fā)的理想靶標(biāo)，但相對(duì)于F蛋白，G蛋白變異較多，相對(duì)不穩(wěn)定，因此F蛋白成為了疫苗開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。
RSV的結(jié)構(gòu)（來(lái)源：參考2）
不過(guò)問(wèn)題又來(lái)了，F(xiàn)蛋白有兩個(gè)構(gòu)相，與宿主細(xì)胞融合前的pre-F構(gòu)相和融合后的post-F構(gòu)相，其中pre-F很不穩(wěn)定，研發(fā)的難題也因此產(chǎn)生。為了解決pre-F結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的問(wèn)題，科學(xué)家們研發(fā)了對(duì)該蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的技術(shù)，在增加穩(wěn)定性的同時(shí)也保留了F蛋白pre-F構(gòu)象的中和敏感性表位。
目前，隨著RSV病原學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究不斷深入，新的科研技術(shù)廣泛運(yùn)用到疫苗的設(shè)計(jì)和研發(fā)中，RSV疫苗的研發(fā)已經(jīng)取得了巨大進(jìn)步。
從技術(shù)路線來(lái)看，多種技術(shù)同時(shí)存在，如減毒滅活疫苗，蛋白亞單位疫苗，病毒載體疫苗，mRNA疫苗等，其中腺病毒載體技術(shù)和蛋白亞單位疫苗占據(jù)了主體地位。
研發(fā)企業(yè)方面，除了GSK，國(guó)際上在RSV領(lǐng)域處于領(lǐng)先的玩家還有強(qiáng)生、輝瑞、莫德納；此外阿斯利康、賽諾菲等也有布局。
國(guó)內(nèi)方面，目前愛(ài)科百發(fā)、艾棣維欣的疫苗產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段；智飛生物，百克生物，麗凡達(dá)生物，以及沃森/藍(lán)鵲和石藥集團(tuán)也曾在公開(kāi)信息中提到增設(shè)RSV疫苗管線。
3
所行非坦途
但曙光已現(xiàn)
在RSV疫苗研發(fā)的60年中，挫折一直不斷，多家藥企折戟，這注定是一條充滿荊棘的研發(fā)之路。
接下來(lái)面臨的問(wèn)題還有很多，如RSV感染與免疫機(jī)制的研究還不夠透徹；針對(duì)頻繁的晚期臨床試驗(yàn)失敗事件，臨床終點(diǎn)的設(shè)置是不是要重新考慮；如何更好地避免ERD的發(fā)生等。盡管要面對(duì)的挑戰(zhàn)還有很多，但GSK已打響了RSV疫苗晚期臨床成功的第一槍，相信RSV疫苗很快將摘去“研發(fā)黑洞”的帽子。
參考：
1.GSK announces positive pivotal phase III data for its respiratory syncytial virus (RSV) vaccine candidate for older adults. Retrieved June 10, 2022, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-positive-pivotal-phase-iii-data-for-its-respiratory-syncytial-virus-rsv-vaccine-candidate-for-older-adults/.
2.Drysdale S B , Barr R S , Rollier C S , et al. Priorities for developing respiratory syncytial virus vaccines in different target populations[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(535):eaax2466.
3.Battles M B , Mclellan J S . Respiratorysyncytial virus entry and how to block it[J]. Nature Public Health EmergencyCollection, 2019, 17(4).
4.吳愛(ài)莉,朱傳鳳.基于腺病毒載體的呼吸道合胞病毒疫苗研究進(jìn)展[J].微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展,2020,48(06):75-81.
文章來(lái)源：藥渡
