無(wú)論是對(duì)于張江園區(qū)，還是對(duì)于中國(guó)醫(yī)藥界來(lái)說(shuō)，澤生科技都是傳說(shuō)一樣的存在。
這個(gè)公司自從成立以來(lái)，用22年時(shí)間，在做一個(gè)治療心衰的FIC新藥，屢戰(zhàn)屢敗，又屢敗屢戰(zhàn)。
2022年6月，壞消息再度傳來(lái)。
澤生科技的核心產(chǎn)品注射用重組人紐蘭格林（紐卡定），用于申請(qǐng)附條件上市的關(guān)鍵臨床III期研究（ZS-01-308），目前已完成全部受試者臨床觀察、CMR隨訪影像數(shù)據(jù)的確認(rèn)、回傳及其他檢測(cè)數(shù)據(jù)的回收，揭盲及數(shù)據(jù)分析流程正在進(jìn)行中
澤生科技宣布，在目前已經(jīng)開始的分析過(guò)程中，觀察到數(shù)據(jù)離散程度較大，同時(shí)臨床樣本量較小，認(rèn)為可能給達(dá)到預(yù)定試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)目標(biāo)帶來(lái)較大不確定性。
消息一經(jīng)公開，在新三板掛牌交易的澤生科技股票，應(yīng)聲下跌32%。
01 璀璨的心衰治療藥物夢(mèng)想
出生于1955年的周明東，從事心臟發(fā)育、結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)的分子生物學(xué)研究已經(jīng)超過(guò)了30年。
周明東擁有美國(guó)紐約州立大學(xué)細(xì)胞及分子生物學(xué)專業(yè)的博士學(xué)位，并曾在加州大學(xué)圣地亞哥分校從事博士后研究，其在2000年回國(guó)創(chuàng)立澤生科技前，一直擔(dān)任澳大利亞張若謙心臟研究所細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)研究室主任，擁有自己的獨(dú)立研究隊(duì)伍。
1996年，周明東在澳大利亞帶領(lǐng)自己的科研團(tuán)隊(duì)，通過(guò)深入研究探索，發(fā)現(xiàn)了一種可以幫助恢復(fù)受損心肌細(xì)胞紊亂結(jié)構(gòu)的信號(hào)蛋白。
2000年，周明東帶著初步成果和專利回到了祖國(guó)，用從親朋好友處借來(lái)的300萬(wàn)資金，在上海張江創(chuàng)建了澤生科技，開始抗心衰藥物重組人紐蘭格林的研發(fā)。
心肌細(xì)胞治療心衰的靶點(diǎn)極少，目前治療心衰的傳統(tǒng)藥物基本上都是作用于血管和腎臟，通過(guò)擴(kuò)張血管、降低血壓和排鈉利尿來(lái)減輕心臟負(fù)擔(dān)，緩解癥狀。
澤生的重組人紐蘭格林的作用原理則完全不同，該藥物直接作用于心衰疾病的根本——受損的心肌細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞有序排列，改善心肌結(jié)構(gòu)、提高泵血效率，從而從根本上治療輕度至中度慢性心力衰竭。
2019年Nature Biotechnology發(fā)表的編輯文章和社論，稱紐蘭格林為“中國(guó)罕見(jiàn)的首創(chuàng)新藥（FIC）”，將澤生科技列為中國(guó)少數(shù)開發(fā)新靶點(diǎn)藥物的生物醫(yī)藥企業(yè)，并關(guān)注到紐蘭格林正在布局美國(guó)等國(guó)際市場(chǎng)。
02 坎坷上市路
2012年，在成立12年之際，完成II期臨床試驗(yàn)之后，澤生科技第一次向藥品上市發(fā)起沖擊。
一方面，在國(guó)內(nèi)外開展的心功能試驗(yàn)顯示，澤生科技的重組人紐蘭格林，相對(duì)于安慰劑組對(duì)LVEF(射血分?jǐn)?shù))有絕對(duì)值約3%-5%的提高， 依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，澤生科技認(rèn)為該提高幅度具有臨床意義。
同時(shí)在死亡率試驗(yàn)ZS-01-209中，觀察到對(duì)NYHA III 級(jí)慢性收縮性心衰患者，重組人紐蘭格林有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的效果。
依據(jù)以上兩項(xiàng)臨床證據(jù)，澤生科技向國(guó)家藥監(jiān)局提出了注射用重組人紐蘭格林特殊審批的上市申請(qǐng)。
但是2012年的醫(yī)藥監(jiān)管政策，并無(wú)特殊審批的具體細(xì)則，也沒(méi)有基于替代終點(diǎn)或臨床早期數(shù)據(jù)申請(qǐng)附條件上市的法規(guī)支持，毫無(wú)懸念地，藥監(jiān)局駁回了重組人紐蘭格林的上市申請(qǐng)，并建議開展III期臨床試驗(yàn)。
2018年，在補(bǔ)充了一系列臨床試驗(yàn)之后，澤生科技第二次向藥監(jiān)局提交了重組人紐蘭格林的上市申請(qǐng)，此次的臨床支持依據(jù)是“目標(biāo)亞組的死亡率降低的結(jié)果附帶既往心功能改善的結(jié)果”。
所謂“目標(biāo)亞組的死亡率降低的結(jié)果”，其中大有學(xué)問(wèn)。
在澤生科技開展的三個(gè)以全因死亡率為終點(diǎn)指標(biāo)的獨(dú)立臨床試驗(yàn)（ ZS-01-209、ZS-01-301、 ZS-01-305）中，最終結(jié)果并不如人意。
在ZS-01-209和ZS-01-305兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，紐蘭格林組和安慰劑組相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低了37.58%和17.40%，但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（P值分別為0.164和0.49）。
更要命的是，在ZS-01-301臨床試驗(yàn)中，紐蘭格林組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相比安慰劑組上升了32.5%，雖然也沒(méi)有到達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著性。
拿到這樣慘淡的臨床數(shù)據(jù)，澤生科技沒(méi)有放棄。
對(duì)于在ZS-01-301臨床試驗(yàn)顯示的紐蘭格林組的更高死亡率的問(wèn)題，澤生科技宣稱是安慰劑組的問(wèn)題。
澤生科技認(rèn)為，根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)， NYHA IV 級(jí)心衰患者死亡率約為 20%-50%，而在ZS-01-301臨床試驗(yàn)中，安慰劑組的NYHA IV 級(jí)心衰患者，其實(shí)際的死亡率只有4.8%，遠(yuǎn)低于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此影響了試驗(yàn)組與安慰劑組之間的死亡率差異。
簡(jiǎn)單說(shuō)就是，這一屆安慰劑組不行，該死的時(shí)候不死。
對(duì)于在ZS-01-209和ZS-01-305兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，死亡率降低沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性，澤生科技祭出了“亞組分析”的大招。
澤生科技分析說(shuō)，從紐蘭格林作用機(jī)制來(lái)看，隨著心衰逐漸加重，在心肌細(xì)胞上的紐蘭格林受體表達(dá)量逐漸下降，所以紐蘭格林對(duì)輕中度患者效果較好，而對(duì)重度患者可能無(wú)法起到治療作用。
澤生科技對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行事后進(jìn)一步亞組分析，發(fā)現(xiàn)重組人紐蘭格林對(duì)特定亞群患者（NYHAII-III 級(jí)）具有大幅降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的效果。
在ZS-01-209/301/305 三個(gè)臨床試驗(yàn)中，針對(duì)以上亞組，死亡率分別降低86.1%（P=0.024）、71.7%（P=0.271）和 63.9%（P=0.038），將三個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)合并分析后，重組人紐蘭格林對(duì)特定亞群患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低幅度達(dá)到 73.7%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)極顯著（P=0.0006）。
對(duì)于這種臨床支持證據(jù)，藥監(jiān)局認(rèn)為“基于事后亞組分析來(lái)批準(zhǔn)藥物附條件上市，并無(wú)相關(guān)法規(guī)支持”，于2020年作出不予批準(zhǔn)澤生科技新藥上市的決定。
03 藥監(jiān)局的仁慈
也許是為了支持創(chuàng)新，國(guó)家藥監(jiān)局在關(guān)門的時(shí)候，也開了一扇窗。
國(guó)家藥監(jiān)局同意，可以暫時(shí)擱置死亡率降低是否顯著的問(wèn)題，允許以替代終點(diǎn)指標(biāo)LVESVI 作為主要終點(diǎn)，如果澤生科技可以再次證明其重組人紐蘭格林可明顯改善心臟功能，可申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市，同時(shí)要繼續(xù)推進(jìn)生存率確證性試驗(yàn)ZS-01-306臨床試驗(yàn)。
基于與藥監(jiān)局達(dá)成的以上共識(shí)，澤生科技啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)方案ZS-01-308，計(jì)劃入組84名患者，分為試驗(yàn)組與安慰劑組，主要終點(diǎn)為用藥后30天左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）較基線的變化值。
此次揭盲的數(shù)據(jù)，正是關(guān)鍵性的ZS-01-308臨床試驗(yàn)，其結(jié)果可以決定重組人紐蘭格林是否可申請(qǐng)附有條件上市。
澤生科技表示，根據(jù)目前觀察到的情況，如果要實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)目標(biāo)，可能需要在目前的試驗(yàn)基礎(chǔ)上，增加樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。
如果此次基于替代性終點(diǎn)的ZS-01-308臨床試驗(yàn)最終失敗，重組人紐蘭格林唯一的救命稻草只剩下生存率確證性試驗(yàn)ZS-01-306。
ZS-01-306已于 2018 年 7 月首例入組，但是以全因死亡率為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，周期往往曠日持久，而根據(jù)財(cái)報(bào)顯示，澤生科技2021年底，賬上只有6000萬(wàn)現(xiàn)金了。
后記
澤生科技作為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的FIC新藥研發(fā)公司，其22年來(lái)艱難前行，直到今天仍然看不到太多的曙光，即使在外人看來(lái)，其中既有壯志未酬的悲壯，又有篳路藍(lán)縷的辛酸。
業(yè)界頻繁詬病中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“me-too”過(guò)多，而“First-in-Class”過(guò)少，這種指責(zé)固然有一定的道理，但是多少也沾了一點(diǎn)何不食肉糜的輕浮。
FIC新藥往往意味著九死一生，甚至十死無(wú)生，即使最終成功，其間漫長(zhǎng)的煎熬也是一個(gè)痛苦如煉獄的過(guò)程。
最終的成功，不僅需要扎實(shí)的技術(shù)與能力，也需要不可或缺的運(yùn)氣。
文章來(lái)源：醫(yī)藥投資部落
