被認(rèn)為能夠靶向不可成藥靶點(diǎn)的蛋白降解劑，已經(jīng)成為小分子制藥領(lǐng)域的“新寵兒”。以PROTAC與分子膠為代表的蛋白降解技術(shù)已嶄露頭角，布局這一賽道的投資、并購(gòu)交易從未斷過(guò)。近日，動(dòng)脈新醫(yī)藥第一時(shí)間獲悉，達(dá)歌生物（Degron Therapeutics）已正式簽約完成2200萬(wàn)美元A輪融資。本次融資由冪方健康基金領(lǐng)投，德屹資本、BV百度風(fēng)投、芯航資本跟投，公司種子輪股東凱風(fēng)創(chuàng)投和元生創(chuàng)投繼續(xù)加持。資金將主要用于公司發(fā)展管線產(chǎn)品和進(jìn)一步擴(kuò)大其分子膠技術(shù)平臺(tái)建設(shè)。達(dá)歌生物聚焦分子膠水類(lèi)小分子新藥，旨在成為全球領(lǐng)先的創(chuàng)新型蛋白降解藥物研發(fā)公司，目前已組建具有國(guó)際化視野和豐富行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)和管理團(tuán)隊(duì)，希望能夠在傳統(tǒng)小分子抑制劑不可成藥靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證上，進(jìn)行全新化合物從頭設(shè)計(jì)、合成和篩選，提供臨床前及臨床研究上源頭創(chuàng)新的方案與路徑，以新的治療模式滿足患者需求。強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，聚焦源頭創(chuàng)新
達(dá)歌生物的創(chuàng)立，始于公司首席執(zhí)行官鄒麗暉（Lily Zou）博士與首席科學(xué)家倉(cāng)勇教授的一拍即合。
兩人相識(shí)多年，但真正的深入交流是在2021年，那時(shí)達(dá)歌尚在雛形，需要完善的團(tuán)隊(duì)支撐起未來(lái)發(fā)展。“我和倉(cāng)教授的理念特別一致，都是想實(shí)實(shí)在在做源頭創(chuàng)新，做在產(chǎn)品與技術(shù)上都能夠領(lǐng)先世界的企業(yè)?！编u麗暉談到。鄒麗暉曾在頂級(jí)咨詢公司、國(guó)際大型制藥企業(yè)和小型生物技術(shù)公司先后從事研發(fā)、BD、投資、戰(zhàn)略、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)等多方面工作，憑借對(duì)于各個(gè)學(xué)科的探索精神，積累了全面的科學(xué)知識(shí)與豐富的商業(yè)及團(tuán)隊(duì)管理經(jīng)驗(yàn)。在創(chuàng)業(yè)之前，她曾擔(dān)任復(fù)星醫(yī)藥美國(guó)公司CEO，不僅一手創(chuàng)建了復(fù)星醫(yī)藥的美國(guó)公司，還組建了復(fù)星位于波士頓的創(chuàng)新孵化器。對(duì)創(chuàng)新藥早期項(xiàng)目的投資，激發(fā)了她對(duì)分子膠領(lǐng)域的興趣。在小分子制藥領(lǐng)域，大部分企業(yè)更聚焦在靶點(diǎn)的尋找，而非技術(shù)的革新，但靶向蛋白降解技術(shù)則有望打破現(xiàn)狀。在鄒麗暉看來(lái)，在細(xì)胞治療與基因編輯為生物醫(yī)藥帶來(lái)技術(shù)革命的當(dāng)下，分子膠蛋白降解技術(shù)將為小分子藥物這一主流治療方式的創(chuàng)新帶來(lái)新生力量。碰巧的是，上海科技大學(xué)的倉(cāng)勇教授，在靶向蛋白降解技術(shù)領(lǐng)域有著二十多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。他曾擔(dān)任桑福德伯納姆醫(yī)學(xué)研究所助理教授和浙江大學(xué)教授，是蛋白泛素降解領(lǐng)域的專(zhuān)家，專(zhuān)攻新型分子膠藥物的篩選和機(jī)制研究，以及其在腫瘤靶向和免疫治療中的應(yīng)用。一位在學(xué)術(shù)界積累深厚，一位在商業(yè)界經(jīng)驗(yàn)豐富，二人的合作由此達(dá)成，達(dá)歌生物的創(chuàng)新之路正式開(kāi)啟。剛成立一年，達(dá)歌生物已經(jīng)建成一個(gè)高度專(zhuān)業(yè)的科研團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注研發(fā)公司的核心技術(shù)，并大量利用CRO資源來(lái)完成非核心日常工作。公司內(nèi)部的生物、化學(xué)以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)三大部門(mén)在資深科學(xué)家的領(lǐng)導(dǎo)下齊頭并進(jìn)，而即將成立的AI計(jì)算部門(mén)，也將為分子膠藥物的研發(fā)帶來(lái)新的影響力。打造差異化優(yōu)勢(shì)，構(gòu)建技術(shù)壁壘
分子膠降解劑的發(fā)展歷程不過(guò)短短幾年，但已顯現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力。與小分子抑制劑相比，分子膠通過(guò)靶向降解蛋白質(zhì)，可避開(kāi)小分子抑制劑的耐藥性；而與目前火爆的PROTAC技術(shù)相比，分子膠不需要結(jié)合口袋，類(lèi)似“雙面膠”的特性，讓它有能力靶向更多不可成藥靶點(diǎn)；同時(shí)，分子量小、成藥性好、有小分子藥物可普及性的優(yōu)點(diǎn)，也造就了它能夠更廣泛地應(yīng)用于治療腫瘤、炎癥、慢性病等適應(yīng)癥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。
雖然優(yōu)勢(shì)明顯，但需要突破的難題也不少。首先，分子膠通過(guò)誘導(dǎo)或穩(wěn)定E3泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的招募和降解，但是，這種三元復(fù)合物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致分子膠無(wú)法用化學(xué)方法直接設(shè)計(jì)；其次，分子膠需要特定化學(xué)構(gòu)成完成對(duì)靶蛋白的選擇性招募，所以缺乏定向設(shè)計(jì)的化合物文庫(kù)會(huì)讓分子膠藥物無(wú)法進(jìn)行精準(zhǔn)篩選；最后，分子膠和靶蛋白的互作需要一系列復(fù)雜的體外和體內(nèi)生物驗(yàn)證，而且分子膠的先導(dǎo)化合物優(yōu)化，及其藥效藥理研究都沒(méi)有大量數(shù)據(jù)積累，給藥物的臨床推進(jìn)帶來(lái)挑戰(zhàn)。分子膠的成藥難點(diǎn)，并沒(méi)有阻擋眾多醫(yī)藥企業(yè)的布局。從全球來(lái)看，BMS、諾華等跨國(guó)藥廠臨床進(jìn)展較快，初創(chuàng)企業(yè)Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics、Neomorph已躍躍欲試。而達(dá)歌生物，作為國(guó)內(nèi)第一家專(zhuān)注于降解全新靶點(diǎn)的分子膠公司，基于對(duì)泛素酶和分子膠化學(xué)的深刻理解，建立了一套系統(tǒng)的應(yīng)對(duì)策略，從化合物庫(kù)建立、篩選與驗(yàn)證、數(shù)據(jù)積累、AI預(yù)測(cè)等維度，打造自身的差異化。
達(dá)歌生物以倉(cāng)勇教授實(shí)驗(yàn)室的一種新型化學(xué)骨架為出發(fā)點(diǎn)，創(chuàng)建了自有的化合物庫(kù)，并在公司的不斷探索和數(shù)據(jù)積累中，擴(kuò)展了化合物庫(kù)的數(shù)量和多樣性，建成了達(dá)歌特有的分子膠庫(kù)，并實(shí)現(xiàn)全球?qū)＠Ｗo(hù)。
經(jīng)過(guò)一年多的覆蓋，達(dá)歌分子膠庫(kù)擁有超過(guò)5000種獨(dú)特化合物，并且數(shù)量還在繼續(xù)增長(zhǎng)。這些化合物已是極具潛力的分子膠候選者。當(dāng)前，大部分藥企還在根據(jù)來(lái)那度胺（Lenalidomide）和泊馬度胺（Pomalidomide）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行潛在分子膠和靶點(diǎn)的挖掘，存在靶點(diǎn)重合的問(wèn)題。而達(dá)歌已經(jīng)基于獨(dú)有的分子膠庫(kù)，開(kāi)拓出更廣闊的靶點(diǎn)發(fā)掘空間，未來(lái)能夠發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)，將區(qū)別于其他同類(lèi)藥企。系統(tǒng)性分子膠篩選與驗(yàn)證機(jī)制
達(dá)歌在挖掘分子膠化合物上的能力，為其靶點(diǎn)的驗(yàn)證與篩選拓寬了空間。在達(dá)歌生物看來(lái)，想要驗(yàn)證藥效是否真正通過(guò)分子膠降解來(lái)實(shí)現(xiàn)，不僅要看分子膠與E3泛素連接酶這個(gè)二元復(fù)合物的結(jié)合，還要看分子膠、E3泛素連接酶與底物的三元復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)分析降解過(guò)程以及對(duì)底物調(diào)節(jié)的下游通路，確定分子膠誘導(dǎo)底物降解產(chǎn)生的作用。
歷史上，Celgene代表性藥物沙利度胺造成了嚴(yán)重的醫(yī)療事故，因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)，這種毒副作用并未在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)中體現(xiàn)。鑒于此，達(dá)歌生物創(chuàng)建了一系列基因敲除細(xì)胞株及CRBN人源化小鼠等工具，進(jìn)行了更加嚴(yán)格的試驗(yàn)驗(yàn)證，除了準(zhǔn)確的判斷分子膠的作用機(jī)制，還檢查其底物選擇性，在細(xì)胞水平和人源化小鼠體內(nèi)進(jìn)行一系列篩選與驗(yàn)證，來(lái)判定其靶向藥效及安全性。填補(bǔ)數(shù)據(jù)積累空白，加強(qiáng)AI預(yù)測(cè)
由于分子膠還屬于新興技術(shù)，人們對(duì)于它的認(rèn)知并不全面，導(dǎo)致數(shù)據(jù)積累比較貧乏。而達(dá)歌生物正在建立AI體系，以進(jìn)行更加深入的研究。這一體系已經(jīng)積累了近三萬(wàn)個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，希望能在AI預(yù)測(cè)、藥物篩選方面更加精準(zhǔn)。
在藥物篩選層面，絕大多數(shù)藥企會(huì)采用AI預(yù)測(cè)靶點(diǎn)的方式篩選其分子膠化合物。達(dá)歌生物選擇在此基礎(chǔ)上采用更加客觀且廣泛的方式，結(jié)合了三種不同的篩選策略。除了大多數(shù)分子膠公司使用的從靶點(diǎn)出發(fā)找分子膠化合物的方法外，達(dá)歌還使用表型篩選和蛋白質(zhì)組學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)更多新的靶點(diǎn)。其中，表型篩選更多針對(duì)癌癥靶點(diǎn)，通過(guò)觀察分子膠化合物殺死癌細(xì)胞的方式，判斷它作用在何種蛋白上，從而進(jìn)行進(jìn)一步靶點(diǎn)與化合物的確認(rèn)；蛋白質(zhì)組學(xué)篩選與表型篩選有異曲同工之妙，但是卻將適應(yīng)癥擴(kuò)展至更廣的范疇，不再受到治療疾病領(lǐng)域的限制。達(dá)歌生物已經(jīng)建立的技術(shù)壁壘，使其實(shí)現(xiàn)了極具競(jìng)爭(zhēng)力的差異化定位。鄒麗暉說(shuō)到：“我們希望能夠放寬視野，和全球公司進(jìn)行對(duì)比，做底層創(chuàng)新和新藥領(lǐng)域的新突破。”
目前，達(dá)歌已經(jīng)開(kāi)啟了三條腫瘤領(lǐng)域的管線布局，分別是WEE1、Protein A和GSPT1，均已處于先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段。
其中，WEE1是一款潛在的Best-in-Class新藥，全球已有相關(guān)抑制劑進(jìn)入臨床，達(dá)歌生物則以分子膠降解劑的機(jī)制進(jìn)行設(shè)計(jì)，由于作用點(diǎn)完全不同，避免了WEE1激酶抑制劑常見(jiàn)的選擇性的挑戰(zhàn)，不會(huì)作用于別的激酶靶點(diǎn)。同時(shí)，達(dá)歌的降解劑靶向WEE1和IKZF1/3兩個(gè)不同靶點(diǎn)，不僅可阻止WEE1對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)展的調(diào)控和在癌細(xì)胞分裂發(fā)生之前對(duì)其進(jìn)行 DNA 修復(fù)，還能夠增強(qiáng) T 細(xì)胞殺死癌癥細(xì)胞的活性。Protein A則是達(dá)歌生物給予很高期望的First-in-Class項(xiàng)目，該藥物通過(guò)蛋白組學(xué)篩選方法獲得。該蛋白在眾多癌癥和免疫性疾病中扮演著重要角色，但因其蛋白結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以往被認(rèn)為不可成藥。雖然研發(fā)一款FIC創(chuàng)新藥具有巨大風(fēng)險(xiǎn)，需要耗費(fèi)漫長(zhǎng)的時(shí)間，投入更多的精力，但是，“一旦研發(fā)成功，將是突破性的發(fā)現(xiàn)。不僅能給癌癥和免疫疾病患者帶來(lái)新的治療方式，而且是對(duì)分子膠領(lǐng)域能夠系統(tǒng)地研發(fā)出針對(duì)不可成藥的新靶點(diǎn)的驗(yàn)證。達(dá)歌也將得到分子膠領(lǐng)域全球領(lǐng)先地位的認(rèn)可?！?鄒麗暉提到。資本寒冬下，企業(yè)的任何一輪融資都顯得難能可貴，從2021年成立至今，達(dá)歌生物已經(jīng)完成了兩輪融資，不論是技術(shù)的先進(jìn)性，還是團(tuán)隊(duì)的凝聚力，都得到了認(rèn)可。作為本輪融資的領(lǐng)投方，冪方健康基金執(zhí)行董事胡紅丹表示：“達(dá)歌生物是分子膠賽道的先發(fā)者，具有過(guò)硬的核心優(yōu)勢(shì)，冪方很看好達(dá)歌生物的創(chuàng)立理念——通過(guò)聚焦難成藥靶點(diǎn)去實(shí)現(xiàn)真正的創(chuàng)新。在技術(shù)層面，達(dá)歌生物通過(guò)構(gòu)建獨(dú)有的化合物庫(kù)以及篩選體系，建立了較高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘；在團(tuán)隊(duì)層面，鄒麗暉博士與倉(cāng)勇教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)目標(biāo)性強(qiáng)、信心足，具有很高的凝聚力。”在資本的支持下，達(dá)歌生物已做好未來(lái)的發(fā)展規(guī)劃。除了將現(xiàn)有產(chǎn)品不斷向前推進(jìn)外，也將持續(xù)拓展項(xiàng)目數(shù)量，豐富自身產(chǎn)品管線。同等重要的是，達(dá)歌將繼續(xù)進(jìn)行技術(shù)平臺(tái)的擴(kuò)展，深耕獨(dú)有的分子膠庫(kù)，加強(qiáng)AI系統(tǒng)建設(shè)。在此基礎(chǔ)上，達(dá)歌生物將通過(guò)利用其平臺(tái)技術(shù)的廣泛應(yīng)用及靶點(diǎn)的新穎性，積極探索與全球藥企的戰(zhàn)略合作，利用全球藥企的財(cái)力和技術(shù)資源，進(jìn)行管線和適應(yīng)癥方面的拓展，走出其在分子膠領(lǐng)域的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。“Biotech從技術(shù)優(yōu)勢(shì)到產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)，再到最終的商業(yè)成功是一條很長(zhǎng)的道路。我們有個(gè)良好的開(kāi)端，還會(huì)踏踏實(shí)實(shí)，一步一個(gè)腳印地做下去，直到把達(dá)歌建成全球領(lǐng)先的分子膠創(chuàng)新藥公司?！编u麗暉說(shuō)。冪方健康基金專(zhuān)注于醫(yī)藥健康與生命科學(xué)領(lǐng)域投資，在上海、北京、深圳設(shè)有辦公室。管理團(tuán)隊(duì)具有廣闊國(guó)際視野、深厚產(chǎn)業(yè)背景、豐富行業(yè)資源與專(zhuān)業(yè)投資經(jīng)驗(yàn)?；鹱⒅亍霸缙趦r(jià)值與賽道機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)”，關(guān)注生物醫(yī)藥、器械診斷、數(shù)字醫(yī)療及健康科技等領(lǐng)域投資機(jī)會(huì)，至今已完成包括捍宇醫(yī)療、天廣實(shí)、亦諾微、贊榮醫(yī)藥、凌科藥業(yè)、澎立生物、心擎醫(yī)療、禮邦醫(yī)藥、安銳生物、和度生物、賽賦醫(yī)藥、安頌科技及微巖醫(yī)學(xué)在內(nèi)約六十家醫(yī)藥企業(yè)投資。
“去中心化投資”與“體系化運(yùn)營(yíng)”相結(jié)合，以“勾勒生命科學(xué)天際線”為愿景，秉承“善用資本力量并回報(bào)信任”理念，冪方致力于成為一家開(kāi)放式、平臺(tái)化、競(jìng)爭(zhēng)力突出且享譽(yù)深遠(yuǎn)的專(zhuān)業(yè)投資機(jī)構(gòu)。德屹資本專(zhuān)注于VC/PE投資，重點(diǎn)投資于醫(yī)療健康、新一代信息技術(shù)等領(lǐng)域，管理團(tuán)隊(duì)來(lái)自于國(guó)內(nèi)外知名機(jī)構(gòu)，擁有豐富的投資、投資銀行和產(chǎn)業(yè)經(jīng)營(yíng)的經(jīng)歷，以及深厚的產(chǎn)業(yè)資源和豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。
在醫(yī)療健康領(lǐng)域，德屹資本以未滿足的臨床需求為關(guān)注點(diǎn)，投資于創(chuàng)新科技的成果產(chǎn)業(yè)化，包括創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械領(lǐng)域。投資過(guò)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司包括原力生命科學(xué)、瓔黎制藥、摯盟醫(yī)藥、維立志博、愛(ài)科百發(fā)，及已上市或過(guò)會(huì)的澤璟制藥（688266.SH）、艾力斯醫(yī)藥（688578.SH）、益方生物等。百度風(fēng)投是由百度集團(tuán)發(fā)起的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)，美金/人民幣基金三期共計(jì)超七億美元。百度風(fēng)投以新興科技的早期前驅(qū)公司為主要關(guān)注對(duì)象，傾力于商業(yè)消費(fèi)、醫(yī)療民生、科技延展等幾大方向。依托百度集團(tuán)強(qiáng)有力的支持和資源共享，百度風(fēng)投在人工智能領(lǐng)域排兵布陣，目前已投領(lǐng)域涉及新能源汽車(chē)、生命科學(xué)、企業(yè)服務(wù)、智慧城市、半導(dǎo)體、智慧工業(yè)、物聯(lián)生活等。
越細(xì)微的顆粒度、越精細(xì)卓絕的要求，才能促生創(chuàng)新科技。百度風(fēng)投希望能有機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)更多將創(chuàng)新科技貫徹到細(xì)節(jié)中的企業(yè)，百度風(fēng)投會(huì)繼續(xù)支持各大領(lǐng)域中對(duì)提升人類(lèi)現(xiàn)代文明有價(jià)值的產(chǎn)業(yè)，與優(yōu)秀的企業(yè)共繪社會(huì)美好藍(lán)圖。芯航資本一直致力于打造“智能+生命科學(xué)”交叉科技的早期孵化器平臺(tái)，專(zhuān)注于在生物科技領(lǐng)域?qū)ふ液团囵B(yǎng)初創(chuàng)型企業(yè)，驅(qū)動(dòng)生命科學(xué)前沿領(lǐng)域的探索和創(chuàng)新。芯航聚焦生物創(chuàng)新藥創(chuàng)新療法、基因編輯、合成生物、AI 生物計(jì)算平臺(tái)、腦機(jī)接口、生物芯片等方向，通過(guò)系統(tǒng)的，深度孵化的方法達(dá)成生物科技領(lǐng)域的突破創(chuàng)新，并為此構(gòu)建了覆蓋中美兩地的投資網(wǎng)絡(luò)，包括哈佛、MIT、斯坦福、卡耐基梅隆、清華、北大、科大等頂尖高校一流實(shí)驗(yàn)室與一流團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目。
文章來(lái)源：動(dòng)脈新醫(yī)藥
