6月3日，美國FDA發(fā)布消息稱：對Novavax公司新冠疫苗可能帶來的心臟炎癥風(fēng)險表示擔(dān)憂，致使公司周五股價大跌20%。
目前全球新冠疫苗有四條主要技術(shù)路線：
1）以國內(nèi)科興、中生為代表的滅活疫苗（安全性高，有效率一般）；
2）以康希諾、阿斯利康、俄羅斯衛(wèi)星為代表的腺病毒疫苗（毒性不確定、有效率較好）；
3）以輝瑞、莫德納為代表的mRNA疫苗（有效率高，缺少該項(xiàng)技術(shù)長期隨訪數(shù)據(jù)）；
4）以Novavax、三葉草、智飛為代表的重組蛋白疫苗（安全性、有效率均保持較高水準(zhǔn)）；
美國Novavax是重組蛋白新冠疫苗路線的最主要的代表，最新的數(shù)據(jù)顯示：NVX-CoV2373疫苗預(yù)防所有新冠肺炎感染總體有效率為82.5%，總體保護(hù)率為90.4%，針對重癥疾病的有效性為100%；該數(shù)據(jù)媲美現(xiàn)有分發(fā)的mRNA疫苗。
Novavax的NVX-CoV2373疫苗一度被市場的投資人寄予厚望，原因一方面在于有效率媲美m(xù)RNA疫苗；另一方面，重組蛋白疫苗屬于體外技術(shù)（只含病原體某種特定蛋白或片段，不存在人體直接感染風(fēng)險），安全性更為顯著。
從現(xiàn)有的展現(xiàn)出來的數(shù)據(jù)來看，似乎并未像市場所期待的那樣。
2020年12至2021年9月，Novavax對近3萬名參與者進(jìn)行了試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，其新冠疫苗對成年人的有效性為90.4%。 但在接種疫苗后的20多天內(nèi)，報告了5例心肌炎和心包炎患者。而此前輝瑞數(shù)據(jù)顯示，大約100萬人群中出現(xiàn)40例左右相關(guān)病例。
盡管Novavax稱發(fā)現(xiàn)的心肌炎病例均在預(yù)期范圍內(nèi)，認(rèn)為沒有足夠證據(jù)建立因果關(guān)系；但這樣的數(shù)據(jù)對比，幾乎實(shí)錘了接種Novavax重組蛋白疫苗的人群擁有更高的罹患心臟炎癥的風(fēng)險。
1、問題可能出在哪里？
重組蛋白疫苗之間的數(shù)據(jù)差異，主要源自于三個層面：佐劑、抗原片段、生產(chǎn)工藝。
首當(dāng)其沖的或許是佐劑。
Novavax的NVX-CoV2373疫苗采用的是新型佐劑Matrix-M，Matrix-M屬于一種穩(wěn)定的納米顆粒，可誘導(dǎo)多個亞類的抗體，增強(qiáng)免疫細(xì)胞運(yùn)輸以節(jié)省抗原劑量。由于心肌炎屬于自免類疾病，可能由佐劑引起的過強(qiáng)免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的。
其次便是采用的病毒抗原差異。目前全球新冠疫苗采用的病毒抗原片段分為兩派，一派是S全長蛋白，一派是RBD蛋白（RBD蛋白是S蛋白上的一部分，只占S蛋白的17%）。
新冠病毒通過S蛋白與人體的ACE-2受體結(jié)合，如果把S蛋白比作門鎖，那人體細(xì)胞上的受體就是鑰匙，兩者完美契合，RBD蛋白則是門鎖的鎖芯（與受體結(jié)合的最直接部分）。
目前全球在售的疫苗中，輝瑞、莫德納、Novavax等巨頭用的均為全長S蛋白，優(yōu)點(diǎn)在于不良反應(yīng)率較低；而采用RBD蛋白則是智飛生物、艾博生物/沃森生物等國內(nèi)巨頭，優(yōu)點(diǎn)在于抗變異能力較強(qiáng)。
所以，由病毒抗原選取策略導(dǎo)致的自免反應(yīng)的可能性不大。
而生產(chǎn)工藝層面，未有更多公開信息，無從分析。
2、三葉草生物，承載Novavax之后的希望？
如果Novavax的NVX-CoV2373疫苗獲批受阻，那么從中受益的最大贏家或許是三葉草生物。
新冠病毒S蛋白以三聚體形態(tài)存在，所謂三聚體，是一種疫苗抗原結(jié)構(gòu)，這是Spike蛋白的天然構(gòu)象。
Novavax和三葉草生物，所用的抗原均是三聚體S全長蛋白，并且在此領(lǐng)域技術(shù)儲備深厚，這可能是誘導(dǎo)中和抗體滴度的重要因素之一。（三葉草生物一期曾用GSK的AS03佐劑和Dynavax的CpG1018加鋁佐劑進(jìn)行試驗(yàn)，前者免疫反應(yīng)顯著強(qiáng)于后者，基于安全性考量三期選擇了后者，延長了審批時間）
（圖：三葉草的三聚體技術(shù)平臺）
三葉草SCB-2019疫苗的安全性顯著好于Novavax的NVX-CoV2373疫苗。在三葉草生物已經(jīng)開展的非頭對頭臨床試驗(yàn)中，SCB-2019（CpG 1018加鋁佐劑）展現(xiàn)出良好且差異化的安全性。
CpG 1018高效佐劑已經(jīng)在FDA和CE已獲準(zhǔn)的的疫苗中使用，有大量安全性數(shù)據(jù)（Dynavax的乙肝疫苗）。
國產(chǎn)新冠疫苗，想在國內(nèi)內(nèi)卷顯然已經(jīng)失去了窗口期，國際化是唯一的出路。2021年底，三葉草生物與聯(lián)合國兒童基金會（UNICEF）簽訂長期疫苗供應(yīng)協(xié)議，承諾于2022年末向COVAX機(jī)制提供最多4.14億劑新冠疫苗SCB-2019。
而在世衛(wèi)組織的候選疫苗評審進(jìn)度上，在國產(chǎn)疫苗中比康希諾疫苗略遲一些。
3、智飛生物的安全性“探路”，與重組蛋白疫苗廠商們的“臨床技巧”
同作為重組蛋白新冠疫苗廠商的智飛生物，獲得國內(nèi)緊急授權(quán)的時間更早，目前實(shí)際接種人口已經(jīng)超過1億劑，并未出現(xiàn)心臟驗(yàn)證案例的報道。
智飛生物有效性和安全性的平衡上做了一些取舍：公司重組疫苗采用鋁佐劑，它是人用疫苗中唯一廣泛使用的佐劑（安全性被驗(yàn)證）。然而，鋁佐劑缺點(diǎn)在于其對增加血清抗體通常有效，但會引起注射部位反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的能力較弱。
所以，智飛重組疫苗的人體中和抗體滴度數(shù)據(jù)較Novavax疫苗抗體滴度3000的水平，差了一個檔次。但是，智飛重組疫苗以S蛋白的受體結(jié)合區(qū)獨(dú)特二聚體作為抗原，抗變異株的效果或許更好。
如今各家重組蛋白疫苗公司的臨床數(shù)據(jù)，雖說出色，卻并非未有毛病可挑：
● 無論是智飛、三葉草還是Novavax，臨床入組人群平均年齡均在40歲以下，而輝瑞、莫德納三期臨床平均年齡為52歲、51歲。
● 以智飛為例，三期入組基礎(chǔ)疾病人群僅占13%，低于輝瑞和莫德納的20%出頭。
可見，部分重組蛋白疫苗廠商入組患者均為年富力強(qiáng)的健康人群，對整體數(shù)據(jù)的提升也有顯著影響。
另外，目前領(lǐng)先的幾家重組疫苗廠商已有的臨床數(shù)據(jù)，針對奧密克戎之前的Delta、Mu、原始毒株，對奧密克戎沒有大量數(shù)據(jù)，所以其抗變異能力市場多少會有疑問。
結(jié)語：盡管多個發(fā)達(dá)國家已經(jīng)傳出疫苗供給過剩的消息，但大量的中低收入國家疫苗接種率并不高。國產(chǎn)疫苗廠商需要做的，就是為全球健康人群提供一個有效同時更安全的新冠疫苗選擇，差異化的搶占這一廣闊市場。
也許這對千億市值的智飛生物來說可能吸引力一般，但對于38億市值的三葉草生物來說，意義非凡。
文章來源：瞪羚社
