舊夢 譚卓曌丨撰文
方澍晨 王晨丨編輯
2022年5月23日晚，君實生物發(fā)布公告稱，VV116對比輝瑞Paxlovid早期治療輕中度COVID-19的三期臨床試驗達到主要研究終點，將在近期遞交上市申請。
按照君實生物相關(guān)人士對投資者的說法，這代表試驗的成功。在業(yè)內(nèi)人士看來，這一“成功”，很可能成為VV116通過國家藥監(jiān)局審批的助推劑——迄今為止，還沒有一個國產(chǎn)新冠口服藥通過藥監(jiān)局審批。而君實對比的輝瑞Paxlovid，是國家藥監(jiān)局唯一批準的小分子新冠口服藥。
一些業(yè)內(nèi)人士表示，這一臨床設(shè)計有些“匪夷所思”，如果按照這一標準通過審批，那么意味著很多同類的藥也可以按照此方案設(shè)計通過評審。受到VV116試驗方案的“啟發(fā)”，已經(jīng)有一些后面還沒有到三期臨床的新冠口服藥的公司，已經(jīng)在找CRO設(shè)計同樣的方案了。
在公告發(fā)布次日，君實生物股價暴跌，在科創(chuàng)板和港股價格跌幅一度分別超過15%和10%。
顯然，君實生物公布的這一試驗結(jié)果，并未說服投資者。
目前國際上市的新冠藥物，如輝瑞Paxlovid、默沙東Molnupiravir，都是雙盲對照試驗。君實生物這一試驗則是單盲。
此外，更重要的問題是：在昨夜的公告中，君實生物只表示達到了這一試驗的主要終點“至持續(xù)臨床恢復的時間”，而對次要終點并未提及。而這一“終點”，即重癥和死亡率，在目前的國產(chǎn)新冠口服藥的審評標準里更為重要。
但君實這一試驗的次要研究終點，只是包括“截至第28天發(fā)生COVID-19進展(定義為進展為重度/危重COVID-19或全因死亡)的受試者百分比”等。
考慮到輝瑞的P藥獲批主要終點是圍繞“重癥改善率”和“預防死亡”的，P藥并沒有一些關(guān)于“輕中癥改善”的數(shù)據(jù)，拿VV116和P藥做針對“輕中癥改善”的非劣實驗，在一些人看來不夠嚴謹。
但值得注意的是，此次君實在瑞金的頭對頭試驗，并不是沒經(jīng)過CDE的討論。
君實生物這次試驗結(jié)果公布后，或許會有更多國內(nèi)藥企跟隨其后，將臨床恢復作為試驗的主要終點。
不過，君實生物這一試驗的未提及的次要終點，即重癥和死亡率，在目前的審評標準里更為重要。
在奧密克戎傳染性強、致病性弱的條件下，國內(nèi)新冠口服藥審批指導原則例強調(diào)的“重癥改善率”，仍是阻礙很多新冠口服藥的臨床進度的一大難題。
-01-
“非劣性”試驗方案設(shè)計頗受爭議
在最新的極高感染率、極少重癥患者的奧密克戎流行株面前，新冠口服藥三期臨床的國家藥監(jiān)局審批標準，依舊是以癥狀改善為“臨床終點”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”。
今年4月，君實生物在上海瑞金醫(yī)院開展了一項和輝瑞新冠口服藥paxlovid的頭對頭試驗，4月底已完成患者入組。這項試驗，據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹，在相關(guān)部門的幫助下：進展極快，不管在審批速度還是不斷更改的病人入組數(shù)量上，都有著超越一般流程的效率。
但這項“頭對頭”臨床試驗的方案設(shè)計，也頗受爭議。
輝瑞的paxlovid，開展新冠口服藥臨床試驗時，新冠疫苗在美國還沒有大規(guī)模接種，當時的新冠病毒還沒有產(chǎn)生像奧密克戎那樣的變種，在美國特定的人群中導致的住院率和重癥率都較高。輝瑞的臨床測量目標包含住院患者在醫(yī)院和重癥監(jiān)護室停留的天數(shù)、死亡患者的比例，這是paxlovid通過FDA審批的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
那么，在奧密克戎毒株感染的入組病人中，重癥率極低且大多數(shù)可能接種了疫苗，那么這項“頭對頭試驗”從入組人群來說已經(jīng)和輝瑞的paxlovid的入組人群有了極大的不同。
新冠口服藥三期臨床的國家藥監(jiān)局審批標準，主要以癥狀改善為“臨床終點”，但“降低低重/危重患者的死亡率”，對重癥病人群體相對容易判斷，而奧密克隆感染幾乎沒有重癥患者，很難做出重癥的統(tǒng)計學的差距。
一位業(yè)內(nèi)人士表示，這項vv116和輝瑞p藥的頭對頭試驗，開始設(shè)計的臨床終點是雙終點：一個是患者轉(zhuǎn)化成重癥的重癥率指標；第二個是高風險人群臨床癥狀的改善。
但后來在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，不管是吃安慰劑、輝瑞的paxlovid還是VV116，重癥率都是零——在幾百個奧密克戎陽性感染病人中很難找到一個重癥病人。
后來，雙終點變成了“以癥狀改善為主的臨床終點”，而且最重要的是，“以癥狀改善為主的臨床終點”是一個和輝瑞paxlovid對比的“非劣性試驗”，即不比輝瑞paxlovid差就可以。
但輝瑞paxlovid在“以癥狀改善為主要臨床終點”的EPIC-SR的三期臨床至今未取得成功，而paxlovid通過FDA審批通過的EPIC-HR的關(guān)鍵數(shù)據(jù)“包含住院患者在醫(yī)院和重癥監(jiān)護室停留的天數(shù)、死亡患者的比例”。
“paxlovid沒有做出癥狀改善和安慰劑的差異，按照一般的認為就是沒有做出差距。paxlovid臨床癥狀改善跟安慰劑組是完全一樣13天，而且安慰劑比它好一點”。上述人士認為。
簡而言之，paxlovid在癥狀改善上跟安慰劑是非劣，然后現(xiàn)在VV116跟paxlovid在癥狀改變上也去比非劣，最后的結(jié)果是什么？即VV116在“癥狀改善上的臨床終點”和安慰劑比是“非劣”——即只是不比安慰劑差而已。
“這個設(shè)計是一個荒唐的設(shè)計，就是說假如這么能通過審批的話，后面的藥任何其他的藥都很容易獲批?！?/span>
在奧密克戎毒株感染者中，非劣性試驗很容易做。因為，奧密克戎感染者一般不用藥，第5天就改善了，實際上跟安慰劑組實際上沒有統(tǒng)計學差異。
那么，中國很多的那些抗核苷類的抗病毒的藥都可以“以貓化虎”來設(shè)計。
新冠的癥狀改善是跟安慰劑的優(yōu)效很難做，但要做非劣很容易。新冠的癥狀有十幾個癥狀，有些癥狀是安慰劑組的效果會更好，比如說腹瀉、腸胃道反應等。
-02-
疫情壓力下，國產(chǎn)新冠口服藥一路綠燈
公共衛(wèi)生事件下的應急藥品，核心要素就是快。
早在2021年上半年，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)一致預期是在中國的防疫政策下，不會出現(xiàn)大規(guī)模的新冠患者，因此也不需要大量的新冠治療類藥物；但隨著病毒變種傳染性加快，以及中國終歸需要打開國門這兩點，新冠治療性藥物也越來越被提上日程，尤其是給藥方式更方便、可及性更高口服藥。
君實是最早布局新冠口服藥的企業(yè)之一。
早在去年10月，君實官宣和旺山旺水達成全球除中亞五國外的合作，便啟動了一系列臨床，2021年年底在烏茲別克斯坦完成中重癥的二期臨床之后，很快收到了烏方的EUA，也成了國內(nèi)首個在海外批準上市的新冠口服藥。
今年開年以來，君實分別開展了一項重癥標準治療對照研究（也就是此次EMI發(fā)表的文章），以及其他三項輕中癥狀研究，這是除開拓和真實生物兩款“成熟藥改新冠適應癥”之外進度最為靠前的本土新冠口服藥了。
而在4月君實生物在瑞金開展的頭對頭試驗里，據(jù)一份網(wǎng)傳紀要透露，此次頭對頭試驗臨床觀測終點有二點：特續(xù)臨床恢復的時間，重癥率轉(zhuǎn)化和全因死亡（最新修改只保留了前者，即臨床改善）。
試驗最初設(shè)計樣本是400多例，全部在瑞金醫(yī)院，后來考慮到單中心數(shù)據(jù)說服力不夠，又分別在新華等醫(yī)院納入不少新病例，已經(jīng)有800多例入組——對人數(shù)樣本的不斷變化，一位業(yè)內(nèi)人士認為，這在常規(guī)的臨床實驗中是不被允許的，但這次顯然有“特事特辦”的成分在里面。
因為被爭議的“非劣”試驗，是看統(tǒng)計學結(jié)果，加到一定的樣本量，成功的概率會大。不斷加樣本量，是為了增加試驗成功的概率。一位業(yè)內(nèi)人士稱。
此次試驗雖然是單盲試驗，但考慮到輝瑞的paxlovid已經(jīng)在美國FDA和中國CDE都收到過EUA批件，并且成功進入醫(yī)保，VV116的核心目標在于快速獲批，而雙盲設(shè)計需要更多的前期準備（比如把藥片做得一模一樣），單盲設(shè)計是在臨床速度和研究質(zhì)量上面更多偏向了前者。
據(jù)上述人士透露，此前，瑞金的這個頭對頭實驗是一個IIT（研究者發(fā)起）試驗，但后來改成了一個注冊性臨床，這么一改，省去了很多中間步驟，比如一開始省去了通過遺傳辦審批的30-60天的時間，后來又補辦的材料——這是君實的VV116能在一個月內(nèi)把實驗做完的核心原因之一。
而在疫情的壓力之下，研究機構(gòu)、監(jiān)管、倫理等等各方角色也都一路開綠燈，在推著國產(chǎn)新冠口服藥前進。
但奧密克戎傳染性強致病性弱的條件下，國內(nèi)新冠口服藥審批指導原則例強調(diào)的“重癥改善率”，仍是阻礙很多新冠口服藥的臨床進度的一大難題。
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監(jiān)管的兩難抉擇
2022年2月17日，CDE發(fā)布的《新冠藥物的臨床指導原則》，在“有效性終點”的設(shè)計上，依舊是按照包括“住院或死亡患者比例”“恢復時間”等癥狀改善的終點。這也意味著，如果不按照“癥狀改善”的指標做臨床終點，基本不會被獲批做三期臨床。
但EMI發(fā)表的VV116的研究結(jié)果里面提到了很現(xiàn)實的一點：用藥組和常規(guī)干預組的患者全都沒有發(fā)展成重癥，這里面也就沒有了研究的空間。因為奧密克戎的感染使得感染人群大多是無癥狀感染者和輕癥，重癥和住院人數(shù)占比極少。
這也是困擾很多新冠口服藥研究者的難題。
輝瑞的新冠口服藥Paxlovid當時針對的是德爾塔毒株，在美國特定人群中導致的住院率和重癥率都較高，所以當時P藥也有可以研究的空間，而FDA對新冠藥物的審批，也很嚴格地以“改善重癥、住院率”為主要終點。
一度有專家呼吁將“降低病毒載量”這一指標作為主要的臨床終點，但這一指標又過于簡單，防控專家吳尊友在前不久一次講話中明確否決了這一做法：“病毒載量不屬于三期臨床試驗的主要指標，三期臨床試驗指標的選擇應當還是取決于對疾病嚴重情況的觀察。病例在國內(nèi)外都可以獲得，需要與醫(yī)院、醫(yī)生進行聯(lián)系合作。臨床難做不應該是藥監(jiān)局降低審評標準的理由?！?/span>
此次EMI發(fā)表的研究結(jié)果，也僅僅是圍繞“核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)”去做的討論，考慮到核酸陰性結(jié)果是通過病毒載量確定的，這次結(jié)果仍沒有逃離病毒載量這一指標。
但是在和Paxlovid頭對頭實驗中，采用了臨床改善作為該臨床試驗的主要終點，但如果已經(jīng)上市的P藥在它的標準風險的三期臨床試驗EIPC-SR中在其臨床主要終點＂臨床改善時間＂這點上沒有做出和安慰劑有差異的陽性結(jié)果，VV116只要做到非劣效結(jié)果獲批，邏輯上很難自圓其說。
有人覺得跟一個在臨床癥狀改善上沒有做出陽性數(shù)據(jù)的藥做臨床改善的非劣對比，而不是采用P藥獲批的重癥和死亡率這一主要終點指標，這個監(jiān)管標準有些過低，但這也回到了一個問題：監(jiān)管當時批準P藥是基于臨床改善嗎？
這大概也是君實和各研究方在今年4月啟動頭對頭臨床研究的初衷之一。
國內(nèi)其他新冠口服藥研究者同樣面對該問題，但并不是所有申辦方都有如此條件去和輝瑞做頭對頭試驗，比如P藥的采購成本都不是一個小數(shù)目。
但也有另辟蹊徑的。
先聲藥業(yè)在前日披露了一項關(guān)于暴露后預防的臨床試驗獲批的通知，直接跳過了治療效果，研究新冠口服藥的預防效果。此前輝瑞的P藥關(guān)于新冠預防的臨床并沒有成功，先聲這個臨床，有一些“迎難而上“的感覺，但同樣也是當前新冠口服藥審批環(huán)境下的一個選擇。
在奧密克戎毒株大流行的情況下，降低病毒載量、降低傳染率同樣有著很重要意義。但藥監(jiān)作為藥品質(zhì)量守護的最后一道關(guān)卡，如何在“降低病毒載量”和“減輕癥狀”之間平衡，根據(jù)最新毒株奧密克戎的特點，也是監(jiān)管部門的一個挑戰(zhàn)。
文章來源：深藍觀
