高翼 譚卓曌丨撰文
王晨丨編輯
新冠口服藥，在奧密克戎毒株的大舉侵襲下，已不僅僅承載一個藥品的意義。在科學(xué)、抗疫政策、企業(yè)的市場和市值等諸多因素交織下，作為一款藥已不堪重負(fù)。
一沾上“新冠口服藥”的概念，一些名不見經(jīng)傳的公司馬上變得炙手可熱。
目前，它也成為一些明星Biotech的戰(zhàn)場，例如君實。君實新冠口服藥VV116，在一定程度上，也成為這家股價幾經(jīng)沉浮的千億市值新寵的“未來的希望”。
成敗在此一舉。
2022年5月18日，國際期刊Emerging Microbes & Infections（下文簡稱EMI）刊載了一篇針對君實新冠口服藥VV116的同情用藥研究結(jié)果，評估了VV116的核酸轉(zhuǎn)陰效果。但“因為整個樣本都沒有出現(xiàn)重癥反應(yīng)，因此暫無重癥改善數(shù)據(jù)”。
EMI這本期刊，是由復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院聞玉梅和美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院盧山兩位華人教授創(chuàng)辦、立足中國面向全球的一本感染類醫(yī)學(xué)期刊，影響因子不低（7.2）。
試驗3月份啟動，5月中旬正式發(fā)表，這個速度離不開這本雜志審稿快、對華人友好的屬性。
研究結(jié)果顯示，VV116相比干預(yù)組提高核酸轉(zhuǎn)陰三天（8.56 VS 12.17）。此前深圳三院一則關(guān)于輝瑞新冠口服藥Paxlovid的病程研究（9.92 VS 12.17），君實在提高核酸轉(zhuǎn)陰方面，不比輝瑞P藥差。
EMI論文，是首個國產(chǎn)新冠口服藥經(jīng)過同行評議的臨床研究結(jié)果報告，但此次研究中，全部納入的136名患者均未出現(xiàn)重癥情況，這也再次把中國新冠口服藥臨床審評的問題擺上了臺面。
在最新的極高感染率、極少重癥患者的奧密克戎流行株面前，新冠口服藥三期臨床的國家藥監(jiān)局審批標(biāo)準(zhǔn)，依舊是以癥狀改善為“臨床終點”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”。
而在今年4月，君實生物在上海瑞金醫(yī)院開展了一項和輝瑞新冠口服藥paxlovid的頭對頭試驗，4月底已完成患者入組。這項試驗，據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹，在相關(guān)部門的幫助下：進(jìn)展極快，不管在審批速度還是不斷更改的病人入組數(shù)量上，都有著超越一般流程的效率。
但這項“頭對頭”臨床試驗的方案設(shè)計，也頗受爭議。
輝瑞的paxlovid，開展新冠口服藥臨床試驗時，新冠疫苗在美國還沒有大規(guī)模接種， 當(dāng)時的新冠病毒還沒有產(chǎn)生像奧密克戎那樣的變種，在美國特定的人群中導(dǎo)致的住院率和重癥率都較高。輝瑞的臨床測量目標(biāo)包含住院患者在醫(yī)院和重癥監(jiān)護室停留的天數(shù)、死亡患者的比例，這是paxlovid通過FDA審批的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
那么，在奧密克戎毒株感染的入組病人中，重癥率極低且大多數(shù)可能接種了疫苗，那么這項“頭對頭試驗”意義有限，更有點像君實的“曲線救國”。
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新冠口服藥“大步流星”
公共衛(wèi)生事件下的應(yīng)急藥品，核心要素就是快。早在2021年上半年，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)一致預(yù)期是在中國的防疫政策下，不會出現(xiàn)大規(guī)模的新冠患者，因此也不需要大量的新冠治療類藥物；但隨著病毒變種傳染性加快，以及中國終歸需要打開國門這兩點，新冠治療性藥物也越來越被提上日程，尤其是給藥方式更方便、可及性更高口服藥。
君實是最早布局新冠口服藥的企業(yè)之一。
早在去年10月，君實官宣和旺山旺水達(dá)成全球除中亞五國外的合作，便啟動了一系列臨床，2021年年底在烏茲別克斯坦完成中重癥的二期臨床之后，很快收到了烏方的EUA，也成了國內(nèi)首個在海外批準(zhǔn)上市的新冠口服藥。
今年開年以來，君實分別開展了一項重癥標(biāo)準(zhǔn)治療對照研究（也就是此次EMI發(fā)表的文章），以及其他三項輕中癥狀研究，這是除開拓和真實生物兩款“成熟藥改新冠適應(yīng)癥”之外進(jìn)度最為靠前的本土新冠口服藥了。
而在4月君實生物在瑞金開展的頭對頭試驗里，據(jù)一份網(wǎng)傳紀(jì)要透露，此次頭對頭試驗臨床觀測終點有二點：特續(xù)臨床恢復(fù)的時間，重癥率轉(zhuǎn)化和全因死亡（最新修改只保留了前者，即臨床改善）。
試驗最初設(shè)計樣本是400多例，全部在瑞金醫(yī)院，后來考慮到單中心數(shù)據(jù)說服力不夠，又分別在新華等醫(yī)院納入不少新病例，已經(jīng)有800多例入組，最近又說增加至1200例——對人數(shù)樣本的不斷變化，一位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這在常規(guī)的臨床實驗中是不被允許的，但這次顯然有“特事特辦”的成分在里面。
此次實驗雖然是單盲試驗，但考慮到輝瑞的paxlovid已經(jīng)在美國FDA和中國CDE都收到過EUA批件，并且成功進(jìn)入醫(yī)保，VV116的核心目標(biāo)在于快速獲批，而雙盲設(shè)計需要更多的前期準(zhǔn)備（比如把藥片做得一模一樣），單盲設(shè)計是在臨床速度和研究質(zhì)量上面更多偏向了前者。
據(jù)上述人士透露，此前，瑞金的這個頭對頭實驗是一個IIT（研究者發(fā)起）試驗，但后來改成了一個注冊性臨床，這么一改，省去了很多中間步驟，比如一開始省去了通過遺傳辦審批的30-60天的時間，后來又補辦的材料——這是君實的VV116能在一個月內(nèi)把實驗做完的核心原因之一。
而在疫情的壓力之下，研究機構(gòu)、監(jiān)管、倫理等等各方角色也都一路開綠燈，在推著國產(chǎn)新冠口服藥前進(jìn)。
但奧密克戎傳染性強致病性弱的條件下，國內(nèi)新冠口服藥審批指導(dǎo)原則例強調(diào)的“重癥改善率”，仍是阻礙很多新冠口服藥的臨床進(jìn)度的一大難題。
-02-
監(jiān)管的兩難抉擇
2022年2月17日，CDE發(fā)布的《新冠藥物的臨床指導(dǎo)原則》，在“有效性終點”的設(shè)計上，依舊是按照包括“住院或死亡患者比例”“恢復(fù)時間”等癥狀改善的終點。這也意味著，如果不按照“癥狀改善”的指標(biāo)做臨床終點，基本不會被獲批做三期臨床。
但今天EMI發(fā)表的VV116的研究結(jié)果里面提到了很現(xiàn)實的一點：用藥組和常規(guī)干預(yù)組的患者全都沒有發(fā)展成重癥，這里面也就沒有了研究的空間。因為奧密克戎的感染使得感染人群大多是無癥狀感染者和輕癥，重癥和住院人數(shù)占比極少。
這也是困擾很多新冠口服藥研究者的難題。
輝瑞的新冠口服藥Paxlovid當(dāng)時針對的是德爾塔毒株，在美國特定人群中導(dǎo)致的住院率和重癥率都較高，所以當(dāng)時P藥也有可以研究的空間，而FDA對新冠藥物的審批，也很嚴(yán)格地以“改善重癥、住院率”為主要終點。
一度有專家呼吁將“降低病毒載量”這一指標(biāo)作為主要的臨床終點，但這一指標(biāo)又過于簡單，防控專家吳尊友在前不久一次講話中明確否決了這一做法：“病毒載量不屬于三期臨床試驗的主要指標(biāo)，三期臨床試驗指標(biāo)的選擇應(yīng)當(dāng)還是取決于對疾病嚴(yán)重情況的觀察。病例在國內(nèi)外都可以獲得，需要與醫(yī)院、醫(yī)生進(jìn)行聯(lián)系合作。臨床難做不應(yīng)該是藥監(jiān)局降低審評標(biāo)準(zhǔn)的理由?！?/span>
此次EMI發(fā)表的研究結(jié)果，也僅僅是圍繞“核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)”去做的討論，考慮到核酸陰性結(jié)果是通過病毒載量確定的，這次結(jié)果仍沒有逃離病毒載量這一指標(biāo)。
但是在和Paxlovid頭對頭實驗中，雖然加入了重癥改善的指標(biāo)，但如果已經(jīng)上市的P藥在“重癥改善率”這點上針對奧密克戎毒株同樣做不出和安慰劑有差異的陽性結(jié)果，VV116只要做到非劣效結(jié)果，監(jiān)管沒有理由不批。
當(dāng)然會有人覺得跟一個沒有做出陽性數(shù)據(jù)的藥做非劣對比，這個監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)有些過低，但這也回到了一個問題：監(jiān)管當(dāng)時為什么要批P藥？
這大概也是君實和各研究方在今年4月啟動頭對頭臨床研究的初衷之一。
國內(nèi)其他新冠口服藥研究者同樣面對該問題，但并不是所有申辦方都有如此條件去和輝瑞做頭對頭試驗，比如P藥的采購成本都不是一個小數(shù)目。
但也有另辟蹊徑的。
先聲藥業(yè)在前日披露了一項關(guān)于暴露后預(yù)防的臨床試驗獲批的通知，直接跳過了治療效果，研究新冠口服藥的預(yù)防效果。此前輝瑞的P藥關(guān)于新冠預(yù)防的臨床并沒有成功，先聲這個臨床，有一些“迎難而上“的感覺，但同樣也是當(dāng)前新冠口服藥審批環(huán)境下的一個選擇。
在奧密克戎毒株大流行的情況下，降低病毒載量、降低傳染率同樣有著很重要意義。但藥監(jiān)作為藥品質(zhì)量守護的最后一道關(guān)卡，如何在“降低病毒載量”和“減輕癥狀”之間平衡，根據(jù)最新毒株奧密克戎的特點，也是監(jiān)管部門的一個挑戰(zhàn)。
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對君實的影響
關(guān)于新冠口服藥，每隔一段時間，市場都會平地雷起，推出一個新藥誕生的重磅消息，再造一個國產(chǎn)藥企的神話。在這場與新冠病毒的競賽之中，VV116并不是第一個，也不會是最后一個。在它之前，瑞德西韋、阿茲夫定，甚至連花清瘟、千金藤素，都曾是資本炒作的寵兒。
這符合當(dāng)下的一個情緒點——在沒完沒了的疫情之下，我們迫切需要一款明確有效、能治療輕癥并防止病情惡化，而且是自主可控的國產(chǎn)新冠口服藥。
無論是真實生物的阿茲夫定（抗艾核苷類雙靶點藥物）、開拓藥業(yè)的普克魯胺（雄激素受體拮抗劑），還是君實生物的VV116，誰會成為首個獲批的國產(chǎn)新冠口服藥自然備受矚目。而當(dāng)VV116一再用事實證明療效時，這無疑給頹靡的市場，帶來了一份信心。
自2021年11月起，君實生物的股價走勢一路上漲。一位私募人員直呼VV116在二級市場上“太熱了，到今天熱點已經(jīng)擴散了?！?/span>
這并不意味著君實可以高枕無憂，如果VV116成功上市，君實的市值勢必被拉高。但僅僅靠一款VV116并非能支撐起君實的未來，又成為了一個現(xiàn)實的問題。
吉利德的瑞德西韋在2020年賣了182億人民幣。但這一款當(dāng)紅炸子雞，并沒有扭轉(zhuǎn)吉利德當(dāng)年其他管線虧損的態(tài)勢。
君實幾乎如出一轍。
2021年，君實的總營收為40.25億元，同比增長超過150%。據(jù)一位知情人透露，其中有30億的銷售額歸功于新冠中和抗體——埃特司韋單抗。這一款藥在2021年2月獲得FDA批準(zhǔn)上市，禮來負(fù)責(zé)其在美的商業(yè)化。但在今年1月24日，F(xiàn)DA宣布限制再生元、禮來/君實新冠中和抗體的使用。
“如果這部分收入被削減之后，只剩下10億元的收入，如何支撐君實這么大的體量，怎么來維持公司后續(xù)發(fā)展？”上述人士反問道。
君實PD-1抑制劑2021年銷售額為4.12億元，同比減少了60%，在四大國產(chǎn)PD-1廠家中墊底。此外，今年5月4日，君實生物旗下PD-1特瑞普利單抗在美國的上市申請因為現(xiàn)場核查原因受阻，PD-1的海外進(jìn)度再一次被耽擱。
那么，VV116能否以先發(fā)優(yōu)勢拯救君實？
一位藥企創(chuàng)始人坦言，當(dāng)前整個新冠口服藥都沒有市場，哪怕是輝瑞在中國的銷售都可以忽略不計。但也有摩根等大投行的分析師預(yù)測，未來可能會有一個百億或千億市場。
“明年夏天可能會有這樣的一個市場出現(xiàn)。如果預(yù)測錯了，那我們所有人都沒有市場?！?/span>
而在和禮來合作的中和抗體被FDA停止使用，PD-1銷售額經(jīng)過醫(yī)?？硟r的未及預(yù)期，VV116對君實的意義也超越了一款藥的本身。
文章來源：深藍(lán)觀
