日前，Immunocore公司宣布其產(chǎn)品Kimmtrak(tebentafusp-tebn)已獲得歐盟委員會(EC)的批準(zhǔn)，用于HLA-A*02:01陽性，患有不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的成年患者。
就在此前1月，Kimmtrak通過實時腫瘤審評(RTOR)程序獲得FDA的批準(zhǔn)，成為全球首個上市的TCR療法。mUM是一種侵襲性黑色素瘤，占所有眼部黑色素瘤的85%，逾50%的患者會發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移，而根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者一年存活率僅為15%。在Kimmtrak獲批之前，mUM一直缺乏有效的藥物。
EC的批準(zhǔn)是基于Kimmtrak III期臨床試驗的積極結(jié)果，該試驗為mUM中進(jìn)行的最大規(guī)模的III期臨床試驗。2021年9月，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在NEJM上，數(shù)據(jù)顯示，Kimmtrak的風(fēng)險比(HR)為0.51，一年存活率達(dá)到了73%，對照組僅為58%（對照組有Keytruda、Yervoy和達(dá)卡巴嗪），同時未出現(xiàn)4級以上的毒副作用。
近些年，免疫治療是在腫瘤治療上最大的突破。CAR-T與TCR-T作為免疫治療的最新和最有效的技術(shù)，吸引了國內(nèi)外廣泛關(guān)注。CAR-T已經(jīng)在血液腫瘤上顯示出治愈腫瘤的潛力，但是在實體瘤的治療上還有待進(jìn)一步研究。與CAR-T相比，TCR-T在實體瘤治療上效果突出。那么什么是TCR-T技術(shù)？它的市場空間如何？目前有哪些企業(yè)在布局？
TCR-T療法的發(fā)展歷程
TCR-T療法是過繼性免疫細(xì)胞治療的一種，通過向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識別腫瘤細(xì)胞的TCR，從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。TCR是TCR-T療法的抗原識別元件，是T細(xì)胞表面的特異性受體，相較CAR而言，TCR可識別更多靶抗原，尤其是可識別胞內(nèi)抗原，因此可在細(xì)胞治療較難攻克的實體瘤中發(fā)揮作用、帶來突破。
其實TCR-T療法可以追溯到2002年，當(dāng)時Rosenberg團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)從黑色素瘤中分離出的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)經(jīng)體外擴(kuò)增回輸后，可以特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。但由于TILs在其他腫瘤細(xì)胞中不易被提取，且在體外擴(kuò)增時間長，擴(kuò)增后多為終末分化的T細(xì)胞，持續(xù)抗腫瘤效果相對較弱，于是便有了在正常外周血淋巴細(xì)胞(PBL)上導(dǎo)入已知的抗原特異性TCR基因進(jìn)行治療的不斷探索。
截至目前，TCR-T技術(shù)已經(jīng)經(jīng)歷了四次迭代：
第一代TCR-T是從患者T細(xì)胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細(xì)胞亞群，經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸治療。由于這種T細(xì)胞克隆數(shù)量極少，個體差異很大，因此很難產(chǎn)業(yè)化。
第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細(xì)胞，獲取其TCR基因序列，再轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者的外周T細(xì)胞上，這種方法使得TCR-T產(chǎn)業(yè)化成為可能。
第三代TCR-T是通過優(yōu)化TCR的親和力，使其能夠更好地識別腫瘤抗原，再將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者T細(xì)胞上，整體提高TCR-T的成藥性。
第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原的高特異性細(xì)胞療法，腫瘤應(yīng)答和安全性大幅提高，但由于個體突變差異，治療可及性還有待進(jìn)一步研究。
癌癥發(fā)病率攀升催生千億細(xì)胞免疫治療市場
根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)，2014年至2018年中國細(xì)胞免疫治療行業(yè)市場規(guī)模從570.6億元增長至925.4億元，年復(fù)合增長率達(dá)到12.9%。未來五年，細(xì)胞免疫治療行業(yè)市場將在規(guī)范管理中保持理性化增長，年復(fù)合增長率為10.4%，預(yù)計2023年市場規(guī)模將達(dá)到1520.7億元。
隨著老齡化的加劇，世界范圍內(nèi)癌癥患者的數(shù)量開始不斷增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的2020全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球新增癌癥人數(shù)共計1929萬人左右，中國新增癌癥患者457萬人，占比 23.7%，成為癌癥新增人數(shù)最多的國家。
癌癥新增人數(shù)的增多將造成嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)，進(jìn)而驅(qū)動CAR-T、TCR-T等細(xì)胞免疫治療的發(fā)展。預(yù)計到2023年中國癌癥年發(fā)病人數(shù)將達(dá)533.5萬/年；當(dāng)前CAR-T與TCR-T細(xì)胞免疫治療費用大約在30-120萬/人，隨著未來CAR-T與TCR-T技術(shù)應(yīng)用不斷成熟，治療費用將有所下降。有券商預(yù)測，在每年新增腫瘤患者中，有10%的人會選擇CAR-T與TCR-T免疫細(xì)胞治療，按照定價30萬/人，則至2023年，CAR-T與TCR-T腫瘤細(xì)胞免疫治療市場規(guī)模可達(dá)1600億元，與上述預(yù)測的2023年市場規(guī)模1520.7億元基本一致。
全球市場格局
目前除了上文提到的Kimmtrak獲批上市外，尚無第二款TCR-T療法獲批。不過國內(nèi)外有眾多藥企參與到TCR-T的研發(fā)中來，臨床進(jìn)度靠前的有：
Adaptimmune
作為腫瘤T細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，Adaptimmune擁有獨特的SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細(xì)胞平臺，能通過對T細(xì)胞的改造，靶向和摧毀包括實體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤。
其主要在研藥物Afami-cel是靶向MAGE-A4的同種自體TCR-T細(xì)胞療法，適應(yīng)證為滑膜肉瘤的二線治療，I期和II期初步臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于目前的二線治療。2代TCR-T療法ADP-A2M4 CD8則覆蓋了MAGE-A4+的其他實體瘤指征，在I期臨床上顯示出不錯療效。
MediGene
Medigene的TCR-T平臺可以提供識別多種不同腫瘤抗原的TCR，具有很好的親和力。可以生成CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的TCR，它們可以識別不同的I類HLA和II類HLA等位基因呈遞的肽片段，能為更多患者提供有效的治療。
Medigene的候選TCR-T療法MDG1011正在開展針對血液腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，該項臨床試驗的具體適應(yīng)證包括急性髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)。
TCR2 Therapeutics
TCR2 Therapeutics專注開發(fā)創(chuàng)新T細(xì)胞療法，治療實體瘤和血液瘤。其獨有的TRuC平臺，能夠?qū)CR進(jìn)行改造，使其能識別腫瘤細(xì)胞特有抗原，從而激活T細(xì)胞并殺死癌細(xì)胞。
目前，TCR2有多個在研項目。其中進(jìn)展最快的項目為TC-210，一款靶向間皮素陽性實體瘤的T細(xì)胞療法。公司在I/II期臨床試驗中將TC-210用于治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、惡性胸膜/腹膜間皮瘤和膽管癌。目前試驗正在進(jìn)行中。其余的TC-220、TC-310和TC-410均處于臨床前開發(fā)的早期階段。
Adaptive
Adaptive與羅氏旗下的Genentech曾于2019年達(dá)成合作。Adaptive將使用其研究性TCR發(fā)現(xiàn)平臺來篩選患者體內(nèi)最佳的TCR，Genentech則將根據(jù)Adaptive提供的生物信息來設(shè)計和制造TCR-T藥物，Adaptive一躍成為了TCR-T領(lǐng)域的明星公司。其擁有的TruTCR篩查平臺可通過免疫測序和其他技術(shù)來鑒定和表征有效結(jié)合靶抗原的TCR。
國內(nèi)布局
香雪制藥
香雪制藥于2012年開始率先開展應(yīng)用TCR的腫瘤藥物開發(fā)和TCR-T療法研究，搭建了以TCR-T技術(shù)為核心的高親和力的免疫治療藥物開發(fā)、臨床治療技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化平臺。香雪制藥同時擁有高親和TCR-T和T細(xì)胞活化芯(HATac)兩大技術(shù)，成為全球開展該技術(shù)研究和應(yīng)用的領(lǐng)先企業(yè)之一。
香雪制藥的高親和TCR-T新藥TAEST16001，目前正在國內(nèi)開展臨床Ⅰ期研究，適應(yīng)證為針對腫瘤抗原NY-ESO-1表達(dá)陽性（基因為HLA-A*02:01）的以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實體瘤患者。
除此之外，國內(nèi)優(yōu)瑞科、可瑞生物、復(fù)星凱特、藥明巨諾、深圳因諾免疫、廣州來恩生物醫(yī)藥、深圳賓德生物等多家藥企均有TCR-T細(xì)胞療法管線布局。
政策帶來利好，但TCR-T療法仍面臨挑戰(zhàn)
近幾年，國家加強(qiáng)了細(xì)胞免疫治療這一行業(yè)的監(jiān)管。2016年，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)，首次明確提出將細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品納入藥品監(jiān)管。
2017年底正式發(fā)布《細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)，對其適用的細(xì)胞治療產(chǎn)品范圍進(jìn)行了限定。
2019年3月，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(試行)》(征求意見稿)，旨在規(guī)范和促進(jìn)體細(xì)胞治療臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
政策監(jiān)管嚴(yán)格，行業(yè)趨于規(guī)范，給予了資本信心，許多上市公司紛紛跨界進(jìn)入該領(lǐng)域。同時醫(yī)藥巨頭積極與國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)合作，開展細(xì)胞免疫治療技術(shù)研發(fā)。
（1）靶向正常組織引起的免疫毒性；（2）工程化T細(xì)胞中TCR表達(dá)不足或短暫表達(dá)；（3）T細(xì)胞耗竭和功能障礙；（4）腫瘤免疫逃逸；（5）大多數(shù)癌癥患者缺乏有效的腫瘤特異性抗原作為靶點?？朔@些挑戰(zhàn)將是未來取得更大臨床成功的關(guān)鍵。
近些年，隨著生物制藥的大熱，細(xì)胞免疫療法成為最璀璨的一顆新星。其中，以PD-1/PD-L1為代表的免疫抑制劑早已進(jìn)入紅海爭奪；而CAR-T療法因血液瘤名聲大噪，卻始終無法突破實體瘤的“魔咒”。同屬于免疫療法的TCR-T賽道，市場卻相對寬敞，前景廣闊，目前仍是一片藍(lán)海，亟待挖掘。
TCR-T對于實體瘤的效果值得期待，雖然還有不足之處，但隨著技術(shù)的革新和積累，讓我們看到人類距離攻克癌癥的那天越來越近。在世界范圍內(nèi)，TCR-T療法會不會開啟下一輪變革浪潮，我們拭目以待。
1. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381.
2. http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=szse&orgId=9900015987&stockCode=300147&announcementId=1208486547&announcementTime=2020-09-23%2019:53.
3. Evolution of CD8+ T Cell Receptor(TCR) Engineered Therapies for the Treatment of Cancer. Cells. 2021 Sep;10(9): 2379.
文章來源：美柏醫(yī)健
