新冠口服藥“致畸”，日本醫(yī)藥巨頭一日蒸發(fā)3600億日元市值

最熱門的新冠口服藥靶點(diǎn)

2021年，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid的問(wèn)世，以89%的有效率震撼全球。3CL蛋白酶也隨之成為最熱門的新冠口服藥靶點(diǎn)。根據(jù)華創(chuàng)證券數(shù)據(jù)，目前全球共9款相關(guān)藥物在研。

大家都知道，新冠病毒是一種RNA病毒。在病毒入侵人體后，會(huì)最先合成一個(gè)分子質(zhì)量很大的前體蛋白質(zhì)，然后再由專一的酶加工切割，產(chǎn)生多種成熟的蛋白質(zhì)。

其中，3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽鏈的關(guān)鍵，負(fù)責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA。

因而，理論上通過(guò)抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，那么病毒自然就不能進(jìn)行自我復(fù)制了。

更重要的是，新冠病毒非常狡猾，能夠通過(guò)一次次變異逃脫中和抗體的追擊。但3CL蛋白酶切割位點(diǎn)在冠狀病毒屬“高度保守”，非藥物誘導(dǎo)突變的自然突變不太可能發(fā)生。

這也就意味著，不管是德?tīng)査局赀€是奧密克戎毒株毒株，任你三十六番變化，3CL蛋白酶抑制劑都能發(fā)揮作用。

在臨床實(shí)踐中，3CL蛋白酶抑制劑的表現(xiàn)也不負(fù)眾望。與安慰劑相比，在癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)使用Paxlovid的患者，住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。

對(duì)于作用如此強(qiáng)大的靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外眾多藥企紛紛采取跟隨策略。

去年11月，先聲藥業(yè)緊隨輝瑞新冠口服藥的步伐，與中科院上海藥研所一同開(kāi)發(fā)針對(duì)新冠病毒關(guān)鍵3CL蛋白酶的候選藥物SIM0417。4月10日，該藥物已經(jīng)完成所有受試者的給藥。

去年12月，廣生堂子公司也通過(guò)與藥明康德合作開(kāi)發(fā)了3CL蛋白酶抑制劑；云頂新耀則通過(guò)license in，從新加坡獲得一款3CL蛋白酶抑制劑。

不過(guò)總的來(lái)看，國(guó)內(nèi)的3CL蛋白酶抑制劑均處于臨床早期，距離真正上市還需時(shí)日。

目前全球范圍，3CL蛋白酶抑制研發(fā)進(jìn)度最靠前的當(dāng)屬鹽野義的S-217622，2月25日，其已經(jīng)在日本申請(qǐng)上市。并且，S-217622還展現(xiàn)出比Paxlovid更強(qiáng)的安全性和便利性，靠一己之力將3CL蛋白酶抑制爭(zhēng)奪戰(zhàn)拉至升維戰(zhàn)。

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3CL蛋白酶抑制劑升維戰(zhàn)

雖然輝瑞的口服藥率先上市，但這并不意味著3CL蛋白酶抑制劑的爭(zhēng)奪戰(zhàn)結(jié)束了。畢竟，眾多口服藥緊隨其后，而如果后來(lái)者在安全性、有效性等方面都有突破性進(jìn)展，那么Paxlovid的地位也有可能受到動(dòng)搖。

典型如默沙東的Molnupiravir，雖然率先上市，但由于有效性僅30%，且存致突變可能，銷量已被Paxlovid反超。

而對(duì)于輝瑞來(lái)說(shuō)，目前最有力的競(jìng)爭(zhēng)者就是鹽野義的S-217622。

此前S-217622的Ⅱa期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在服藥第四天與安慰劑相比，S-217622低劑量組、高劑量組分別能夠?qū)⑿鹿诓《据d量下降63%、80%；而在用藥第六天，低劑量組病毒載量更是下降100%。

在療效方面，所有服用S-217622的患者均未發(fā)展成需要住院的程度，而安慰劑組有14.3%的患者需要入院治療。并且，S-217622對(duì)奧密克戎毒株也有效。

更重要的是，與Paxlovid不同，S-217622通過(guò)結(jié)構(gòu)改進(jìn)，能擺脫對(duì)P450酶抑制劑（如利托那韋）的依賴，單藥治療新冠，將適用人群范圍擴(kuò)展。

輝瑞的Paxlovid是一種復(fù)方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332和CYP3A4抑制劑利托那韋共同構(gòu)成。

3CL蛋白酶抑制劑的作用，我們?cè)谇拔囊呀?jīng)提過(guò)，不再贅述。但利托那韋的作用是什么呢？這還要從PF-07321332談起。

PF-07321332是一種多肽衍生物，肽類藥物由于藥物分子量大，難以通過(guò)消化道的生物膜加之肝臟的首過(guò)效應(yīng)，導(dǎo)致其生物利用率較低。在動(dòng)物試驗(yàn)中，猴對(duì)PF-07321332的口服生物利用度僅為8.5%，靜脈注射半衰期僅為0.79小時(shí)。

簡(jiǎn)單理解，就是PF-07321332口服藥通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入全身循環(huán)的過(guò)程中，真正能進(jìn)入循環(huán)并且發(fā)揮有效性的藥量其實(shí)很少。

大部分藥物被代謝，代謝的藥物越多，血藥濃度也愈小，藥效也就越小?；颊咝枰刻於啻畏幉拍鼙３盅帩舛取＿@樣無(wú)疑會(huì)讓患者覺(jué)得麻煩，患者依從性也會(huì)比較差。

為了應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題，研究人員將PF-07321332與CYP3A4/5抑制劑利托那韋聯(lián)用，以降低其在人肝微粒體的內(nèi)在消除率（肝臟首過(guò)效應(yīng)的主要起效物質(zhì)）。

通過(guò)PF-07321332與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑利托那韋（RTV）共同給藥，PF-07321332治療濃度得以提高，Paxlovid應(yīng)運(yùn)而生。

但是，成也蕭何敗也蕭何。雖然二者配合使用使Paxlovid得以成藥，但對(duì)一些患有其他疾病的患者來(lái)說(shuō)，其服用的藥物可能高度依賴Cyp進(jìn)行代謝，當(dāng)這一酶被抑制后，藥物代謝受阻，嚴(yán)重甚至的可能會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。

比如，未控制或未確診艾滋病感染者使用Paxlovid可能會(huì)導(dǎo)致HIV-1耐藥性，此外做為輔助的利托那韋還可能會(huì)導(dǎo)致肝損傷。

但偏偏，很多高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者恰恰又是那些需要服用多種慢性病藥物的基礎(chǔ)病患者。這無(wú)疑限制了他們的用藥。

如果能單用3CL蛋白酶抑制劑，這一問(wèn)題將會(huì)迎刃而解。而鹽野義的口服藥便可以不依靠利托那韋，單藥發(fā)揮作用。

雖然同為3CL蛋白酶抑制劑，但S-217622與輝瑞結(jié)構(gòu)迥異，并不含多肽結(jié)構(gòu)。

在對(duì)猴子和狗的臨床試驗(yàn)中，S-217622的清除率低，半衰期更長(zhǎng)，分別為10小時(shí)和30小時(shí)，且所有測(cè)試動(dòng)物的口服生物利用度都很高。這使得它無(wú)需和利托那韋聯(lián)用，且每日服用一次就能達(dá)到藥效。

而輝瑞的口服藥，每次需要服用2片PF-07321332和一片利托那韋，一天需要服用兩次。二者相比，S-217622在使用上要便利得多。

如果一切順利，S-217622有可能通過(guò)結(jié)構(gòu)改進(jìn)，由3CL蛋白酶抑制劑me too藥物晉級(jí)為me better藥物。

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黑天鵝悄然而至

新藥研發(fā)總是充滿了不確定性，不到最后一刻，永遠(yuǎn)難言成功。

備受期待的S-217622被曝出存在致畸的風(fēng)險(xiǎn)。4月12日，鹽野義的一位發(fā)言人表示，在動(dòng)物模型中，當(dāng)給予懷孕的兔子高劑量藥物時(shí)兔胎出現(xiàn)了畸形。如果孕婦服用，可能會(huì)有致畸性風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致發(fā)育中的胎兒異常，因此不建議孕婦使用。

雖然有分析師認(rèn)為，這一問(wèn)題影響不大，因?yàn)橐话銇?lái)說(shuō)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)很少會(huì)積極向孕婦推薦藥物。并且其他新冠藥物也有類似風(fēng)險(xiǎn)，比如默沙東的Molnupiravir，雖存在導(dǎo)致突變的風(fēng)險(xiǎn)，但也獲得了FDA的批準(zhǔn)，不過(guò)被FDA黑框警告孕婦不應(yīng)服用。

另一些分析師則表示深切的擔(dān)憂，認(rèn)為由于潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)，S-217622的成功幾率從50%降到了5%。

鹽野義尚未披露S-217622的致畸因素，在此之前，安全性問(wèn)題可能都將縈繞其左右。這也加深了投資者的擔(dān)憂。4月13日，鹽野義股票盤(pán)中一度暴跌近16%，為2011年3月以來(lái)最大的盤(pán)中跌幅。

同為3CL蛋白酶抑制劑，為何輝瑞的Paxlovid卻沒(méi)有出現(xiàn)致畸反應(yīng)？目前這一問(wèn)題的答案我們不得而知。不過(guò)，輝瑞的Paxlovid雖然不會(huì)致畸，但在此前對(duì)于兔子的臨床試驗(yàn)中，過(guò)高劑量會(huì)導(dǎo)致胎兒重量的減少。

而鹽野義的遭遇也給國(guó)內(nèi)藥企提了一個(gè)醒，即便是同一條新藥研發(fā)之路，也可能走出不同的結(jié)果。

單純的me too策略，很容易做成me worse，需要藥企對(duì)于所存在的問(wèn)題做出自己的改動(dòng)，才能做出真正的me better。