2022年，涉及數(shù)億高血壓患者的經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)術（percutaneous transluminal ablation of renal nerves,RDN）市場進入臨床角逐階段。
3月24日，魅麗緯葉RDN多中心、隨機、平行對照注冊臨床試驗完成臨床試驗入組。臨床試驗主要研究者由北京安貞醫(yī)院周玉杰副院長擔任，在 25 家醫(yī)院展開，臨床試驗入組患者204例。魅麗緯葉的臨床試驗采用“Sham 假手術組”設計、設置嚴格的入排標準和標準用藥規(guī)范，使用尿質譜對數(shù)十種降壓藥進行檢測，以確保方案規(guī)定降壓藥物的使用依從性和研究的真實性，同時將血壓下降作為唯一主要終點評價，排除了其它干擾因素大且不真實的復合評價指標。
在這個潛力市場，國內企業(yè)和進口企業(yè)齊頭并進。在中國進行臨床試驗的產(chǎn)品中，除了美敦力，國內企業(yè)魅麗緯葉獨辟蹊徑開創(chuàng)的新一代RDN技術同樣獲得了FDA突破性設備認證（Breakthrough Device Designation），在國內也進入了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批通道。
新一代的RDN產(chǎn)品國內臨床試驗入組完成意味著我國超過2億高血壓患者有了新的降壓治療選擇，為數(shù)以億計的高血壓患者帶來了長期、穩(wěn)定控制血壓的新希望，降低高血壓對心臟、腎臟、腦和血管等靶器官的影響。
RDN行業(yè)的發(fā)展曾一波三折，魅麗緯葉如何熬過了行業(yè)低谷期，并且為RDN行業(yè)帶來新的突破？在魅麗緯葉RDN完成臨床試驗入組之際，動脈網(wǎng)專訪了魅麗緯葉高管團隊。
RDN重獲認可， 導管貼靠性和操作智能成為關鍵點
許多研究表明，抑制交感神經(jīng)過度激活被認為是治療難治性高血壓及其并發(fā)癥的一個重要靶點?；趯Ч艿腞DN可阻斷傳出交感和傳入感覺神經(jīng)通路，從而在頑固性高血壓患者中實現(xiàn)具有臨床意義的收縮壓和舒張壓降低。
魅麗緯葉為何看好RDN治療高血壓賽道。這個問題魅麗緯葉創(chuàng)始人曹紅光被多次問起，他都表示，選擇投身這一領域的理由不復雜。在創(chuàng)立魅麗緯葉之前，和東南大學附屬中大醫(yī)院院長、中國科學院院士、介入醫(yī)學專家滕皋軍教授、首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院副院長周玉杰教授等多位專家交流的過程中，看到這一療法被臨床專家看好，上述專家也為魅麗緯葉的成立和基于臨床需求的產(chǎn)品設計改良提供長期指導和支持。
“但他很少會對別人說，其實他很早致力于神經(jīng)調控方面的技術，早在上世紀80年末他就開始研發(fā)神經(jīng)調控技術。甚至做過帕金森、人工耳蝸等產(chǎn)品?！?魅麗緯葉CEO陳海東補充道。
臨床專家的支持和技術驅動讓曹紅光決定投入到這一領域。
2014年之前，RDN曾受到全球多家巨頭關注和布局，美敦力和波士頓科學都相繼通過并購布局這一市場。國際上為布局RDN這一技術產(chǎn)生的并購交易超過50億美元。
但2014年RDN發(fā)展遭受重創(chuàng)。讓行業(yè)對RDN喪失信心的原因在于，由美敦力主導的SYMPLICITY HTN-3 產(chǎn)品臨床試驗RDN降壓未達到主要療效終點。臨床結果顯示，手術組的患者收縮壓下降了14 .1mmHg，而假手術患者的收縮壓下降了11.7mmHg，這個結果給RDN這種新興療法沉重打擊。
雖然在當時尚不清楚是RDN的失敗還是美敦力產(chǎn)品的失敗，但對于RDN是否能真正治療高血壓，一時眾說紛紜。
一時間，多家企業(yè)也選擇放棄RDN的研發(fā)，由于投資人的心態(tài)的變化，魅麗緯葉也曾遭遇資金鏈斷裂。彼時，曹紅光創(chuàng)立的奕瑞科技已經(jīng)研發(fā)出國產(chǎn)非晶硅平板探測器并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，要選擇退出這個行業(yè)他比其他人更容易。但行業(yè)風向的變化沒有影響魅麗緯葉對自己產(chǎn)品的信心，早期的動物試驗數(shù)據(jù)也表現(xiàn)良好。于是，魅麗緯葉依然堅持埋頭做研發(fā)。
在美敦力SYMPLICITY-HTN-3失敗的基礎上，行業(yè)對RDN的認識更加深入。后續(xù)對HTN-3結果分析和討論提示了這項研究一些缺陷，例如不穩(wěn)定的降壓藥物的使用和缺乏對藥物依從性監(jiān)測、消融點少與不徹底、入組人群中種族差異、術者缺乏導管操作經(jīng)驗、單一/未優(yōu)化的消融器械等[2]。
發(fā)展中的低谷并未扼殺RDN行業(yè)，調整后RDN行業(yè)在2017年再現(xiàn)曙光，在2020年卷土重來。
2015年，美敦力在新的4電極消融技術平臺上調整了試驗設計，隨即開啟了新的SPYRAL HTN-ON MED、SPYRAL HTN-OFF MED試驗。2017年公布的早期臨床試驗效果積極，行業(yè)再現(xiàn)曙光。2020 年 6 月 19 日，歐洲經(jīng)皮心血管介入大會電子課程（PCR e-Course ）公布的數(shù)據(jù)顯示，使用Symplicity 系統(tǒng)對難以控制的高血壓患者行RDN可在三年內保持血壓的降低，且降壓效果不受抗高血壓藥物的影響。證實了美敦力的 RDN 系統(tǒng)在真實世界中針對血壓控制不佳患者的長期降壓安全性和有效性。
RDN技術流派劃分， 新一代技術引領行業(yè)發(fā)展
在RDN行業(yè)發(fā)展的起伏中，行業(yè)對于什么樣的RDN產(chǎn)品能夠實現(xiàn)有效消融和降壓也逐漸形成共識。
1、 消融電極與組織良好和穩(wěn)定的接觸，也就是良好的貼壁性是提升消融效果的關鍵；
2、 適當?shù)哪芰?、穩(wěn)定的能量場釋放才能保證消融的效果；
3、 溫度、功率、阻抗的精準控制可以保證達成安全的消融；
4、 智能化易學習的RDN系統(tǒng)是保證手術標準化和效果的關鍵；
對于RDN核心競爭力的理解深度不同帶來了產(chǎn)品的分野，現(xiàn)有的RDN產(chǎn)品可以分為三代。
RDN第一代技術代表產(chǎn)品是美敦力的Symplicity Flex，在導管設計上沿用了電生理領域消融電極的設計，采用單點消融大頭電極設計。但大頭電極對于血管的貼靠性不穩(wěn)定，單點消融的設計也容易造成消融不徹底。在設備的設計上，第一代單通道產(chǎn)品的參數(shù)設定需要醫(yī)生手動輸入，操作過程中也主要依靠醫(yī)生進行判斷是否需要中止或完成。
臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，第一代RDN技術消融效率較低、也容易導致消融不徹底，對于術者的操作水平要求較高，手術較難標準化。
RDN第二代技術代表產(chǎn)品是美敦力優(yōu)化后的Symplicity Spyral，主要特點是增加了電極數(shù)和部分智能設計。美敦力對第一代技術進行了改進優(yōu)化推出了第二代產(chǎn)品，針對第一代導管電極數(shù)太少消融效率太低的問題、在導管上增加了3枚電極，同時電極形狀采用螺旋狀設計，以此增加消融效率和對血管的貼靠力度。但預設螺旋形結構在迂曲的主干或分支血管中順應性不夠，被動式貼靠的有效性有待進一步提高。在設備的設計上，第二代四通道產(chǎn)品雖然增加基于溫度、阻抗監(jiān)測基礎上的醫(yī)生判斷和操作，但缺少功率的實時監(jiān)測，量效反饋和智能邏輯不完整。
美敦力Symplicity Spyral電極
魅麗緯葉的全新一代產(chǎn)品，主要特點是網(wǎng)籃擴張主動貼靠和全程量效智能消融設計。在導管設計上，魅麗緯葉采用網(wǎng)籃形的六電極，能夠在復雜的三維空間中實現(xiàn)良好的順應性貼合，同時將擴張力通過構成網(wǎng)籃的金屬絲，傳遞到每一個“貼合點”上，實現(xiàn)均勻、緊密的貼合，同時避免了血管收縮、內臟蠕動和呼吸所產(chǎn)生的干擾，構建了一條傳導良好的能量通路，實現(xiàn)與電極組織的良好的接觸。
在設備設計上，新一代技術的最大特點智能消融。產(chǎn)品具備六個獨立通路的能量核心，每一路均可實現(xiàn)時間、功率、溫度、和阻抗的單獨測量及控制。相較于“一個能量核心控制多個電極”的模式，魅麗緯葉的控制模式可以根據(jù)電極貼合情況的不同，通過準確的溫度、阻抗測量，智能加載射頻能量、有效損毀，獲得更好的消融結果。
魅麗緯葉網(wǎng)籃狀六電極
從本質上看，新一代RDN技術和前兩代技術最大的區(qū)別是研發(fā)理念。
曹紅光表示：“第一代的RDN產(chǎn)品基本上是沿用心臟電生理消融產(chǎn)品，第二代產(chǎn)品對導管進行稍微變形增加了電極，這是典型工程師的開發(fā)思路。
而新一代的技術是從臨床需求出發(fā)，醫(yī)工結合研發(fā)出的產(chǎn)品。曹紅光表示：“我們是從醫(yī)工結合的研發(fā)理念出發(fā)，從量效關系上看，RDN系統(tǒng)要有高效的消融效果，消融點需要足夠，電極還要和組織有良好貼靠，所以我們擯棄了直接加電極的研發(fā)思路。第二，高血壓患者的分布普遍在基層，我們一定要研發(fā)出讓基層醫(yī)生都能掌握的療法，所以我們研發(fā)出智能化設備。”
堅持醫(yī)工結合自主研發(fā)之路
最后呈現(xiàn)出的網(wǎng)籃形六電極的設計，是魅麗緯葉研發(fā)團隊花費一年時間在花瓣形、球囊形等多個設計中反復驗證選出的結構。
一開始，魅麗緯葉團隊參照血管介入領域的經(jīng)驗，在血管貼壁性最好的花瓣型和球囊形狀間選擇。花瓣形“堅硬”的結構特性首先被排除；同時考慮到球囊雖然血管貼壁性好，但是會造成血流阻斷的問題。單側腎動脈消融需要二三十分鐘，阻斷血流時間過長，對于高血壓患者的腎功能的保護是極其不利的。沒有一個醫(yī)生在臨床中會想改變患者的正常生理參數(shù)。同時，由于球囊擴張的尺寸是固定的，對于不同尺寸的血管順應性不夠，也不太可能制造數(shù)十個規(guī)格的球囊去適應、匹配患者千變萬化、長短粗細都不同的腎分支動脈，所以球囊的方案也被否決。
魅麗緯葉常務副總經(jīng)理吉亮表示：“所以當時我們就想到既要吸收球囊比較好的血管貼壁性能，同時也要減少血流阻斷，于是我們選擇了網(wǎng)籃型的設計，中空的形狀可以讓血流通過。網(wǎng)籃狀的變形幅度也設計的比較大，從最小的3毫米到12毫米都可以適應，醫(yī)生可以通過手柄控制網(wǎng)籃打開的程度。在貼靠上，網(wǎng)籃狀的設計可以提供三維支撐力，對血管進行主動貼靠，貼靠的性能更好。帶來穩(wěn)定持續(xù)的能量場，消融效果更好。”
這種設計也在臨床試驗中得到驗證，魅麗緯葉團隊發(fā)現(xiàn)高血壓人群有部分患者體重比較大，血管管徑也比較粗，這些患者都需要大口徑的導管，魅麗緯葉網(wǎng)籃狀自適應的設計很好地解決了這一難題。
網(wǎng)籃狀的設計的血管順應性表現(xiàn)更好，能夠通過迂曲血管、達到分支血管，消融的范圍更大。
臨床試驗入組完畢， 獲國內多位專家認可
在前期，魅麗緯葉下慢功夫沉下心扎實做研發(fā)，經(jīng)過數(shù)年的打磨將產(chǎn)品推向臨床。在臨床試驗應用中，魅麗緯葉的產(chǎn)品也獲得多位專家的認可。
首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院副主任醫(yī)師翟光耀表示：“網(wǎng)籃狀6電極的設計可以多路同時消融，40分鐘做完一臺手術，且主干和分支消融都可以消融。我們觀察到手術效果很好，術中下降10-20mmHg甚至更高的降壓效果，而且還會持續(xù)下降?！?/span>
山西省運城市中心醫(yī)院心內一科主任郝六一表示：“消融導管網(wǎng)籃狀的設計，在大小不同血管里都可以操作，包括在分支血管中。而且貼壁的效果也很好。在操作上溫度、阻抗可以反饋貼壁效果和消融的效果，避免了醫(yī)生依靠經(jīng)驗進行判斷，很方便智能。一般心內科醫(yī)生3-5臺可以熟練掌握技術。在術中，我們就能看到患者血壓下降，患者血壓還有持續(xù)下降的趨勢。”
魅麗緯葉的產(chǎn)品臨床入組進度也比預期快。
魅麗緯葉副總經(jīng)理朱春妮表示，臨床試驗入組推進較快，一方面主要得益于臨床中心專家對于魅麗緯葉產(chǎn)品的認可。
另一方面也得益于魅麗緯葉獨特的臨床試驗入組推進。魅麗緯葉創(chuàng)新性應用學術推廣的方式，根據(jù)各省臨床中心學科發(fā)展特點，結合市場情況、結合專業(yè)運營理念與方法參與到多個省市的高血壓防止體系建設中，依靠學術體系和醫(yī)聯(lián)體轉診的力量，推進臨床中心患者入組。
朱春妮表示：“我們借用醫(yī)聯(lián)體的力量，由上到下賦能培訓，促進基層高血壓防治、強化達標；培訓內容包括：高血壓防治指南、藥物治療、高血壓達標、繼發(fā)性高血壓鑒別診斷、高血壓急癥、難治性高血壓診療思路、特殊類型高血壓患者防治與篩查，高血壓臨床治療新進展等內容。也告訴他們哪些高血壓患者更適合微創(chuàng)介入治療，由下到上篩出臨床試驗患者。這些方式大大加快了魅麗緯葉的臨床試驗入組進程?！?/span>
參與到高血壓防治體系中也為未來產(chǎn)品銷售打好了基礎。魅麗緯葉的臨床試驗覆蓋的不只是臨床中心，也覆蓋了每一個臨床中心輻射的基層醫(yī)院。早期市場教育的啟動將有助于上市后的臨床推廣。
以技術+數(shù)字化手段 賦能高血壓管理，打造商業(yè)化
在未來的商業(yè)化上，魅麗緯葉也開始了長遠布局。魅麗緯葉不僅要做創(chuàng)新技術的提供者，還要建立起高血壓達標體系的閉環(huán)。
全球有12.8億高血壓患者，其中2.7億在中國。與龐大的高血壓人群形成反差的是，高血壓的低知曉率和控制率。
高血壓的治療率和達標率到一定高度，才能起到整體減少心、腦、腎等靶器官功能損害的目標。2018年歐洲高血壓指南指出，絕大多數(shù)高血壓患者血壓控制不達標的事實提示目前治療方案有效性不足，需要探索新的治療方案。根據(jù)WHO成人高血壓的藥物治療指南，全球高血壓治療控制率不到14%。中國是高血壓大國,目前,我國約有2.45億成人高血壓患者,但控制率僅為16.8%。
提升我國高血壓達標率需要從多方面發(fā)力，魅麗緯葉希望在國內的高血壓防控體系中，不光做技術提供者，還要做鏈接者，打通產(chǎn)業(yè)鏈各個環(huán)節(jié)的痛點。
首先，過去高血壓治療方式單一，綜合治療手段不足，患者依從性較差。大部分患者不愿意終身接受藥物治療。美敦力官網(wǎng)的一組數(shù)據(jù)顯示，據(jù)估計全球每年高血壓的直接費用約為4,000億美元，幾乎20％的高血壓患者完全不堅持口服藥物治療，而近一半的人部分不堅持口服藥物治療，這凸顯了對替代療法的需求。微創(chuàng)介入治療方式的出現(xiàn)將為高血壓患者提供新的治療方式，為數(shù)以億計的高血壓患者帶來了長期、穩(wěn)定控制血壓的新希望。
其次，《國家基層高血壓防治管理指南2020版》明確指出90.0％高血壓患者分布在基層，58.2%高血壓患者選擇到基層首診，68.1％選擇在基層持續(xù)就診，其管理水平的高低將直接影響我國的血壓控制水平。新一代RDN技術智能化的設計適合基層醫(yī)院醫(yī)生。
過去，我國的高血壓管理也尚未形成閉環(huán)。高血壓患者就診和管理的過程是碎片化的，尚未形成體系或系統(tǒng)；醫(yī)生對患者的血壓管理、患者自我管理和自我檢測的意識都不強，這是導致目前高血壓達標率很低的重要原因之一。
魅麗緯葉也看到了這一缺口，魅麗緯葉CEO陳海東透露：“我們會用到一些數(shù)字化手段建立起高血壓疾病管理的閉環(huán)，不僅僅局限于技術推廣?！?/span>
未來，魅麗緯葉的目標并不是僅僅做一家RDN技術公司，曹紅光還有更大的愿景，他希望魅麗緯葉成為一家美敦力一樣的企業(yè)。為此，魅麗緯葉已經(jīng)打造積累了多個技術平臺，除高血壓介入診療外，在腫瘤鎮(zhèn)痛、糖尿病、脈管炎、心衰等方面也有相應布局。
[1] 高血壓患者藥物治療管理路徑專家共識
[2] 在探索中前行的腎動脈去神經(jīng)消融術——王中干
文章來源：動脈網(wǎng)
