癌癥正成為全球病患死亡的主要原因和公共衛(wèi)生的主要問題。根據(jù)此前IARC所發(fā)布的《2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)》顯示，2020年全球癌癥死亡病例約996萬例，而其中，中國癌癥死亡人數(shù)就高達(dá)300萬，占比約30%，居全球首位。
如果能在癌癥患者早期及時發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)和治療，將會大幅提升患者存活率與治愈率。因此，癌癥的早期篩查十分必要。目前癌癥早篩中血液腫瘤生物標(biāo)志物的手段較為常見，其靈敏度和特異性卻始終差強(qiáng)人意。
近日，四川大學(xué)國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等多家單位在Nature Communications上聯(lián)合發(fā)表了最新研究成果——《Multiplexed nanomaterial-assisted laser desorption/ionization for pan-cancer diagnosis and classification》（多重納米材料輔助激光解吸電離在泛腫瘤診斷和分類中的應(yīng)用）。
此研究介紹了一種基于納米材料輔助的高通量質(zhì)譜技術(shù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的新技術(shù)。該方法僅需微量血清，且前處理方式簡單可重復(fù)，具有低成本、高通量、高準(zhǔn)確率的優(yōu)勢，被認(rèn)為其在癌癥診斷等標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐中擁有巨大潛力。這一研究成果極大可能會為癌癥的診斷和篩查帶來技術(shù)上的突破與進(jìn)步，成為提高癌癥檢出率和提高生存時間的一大利器。
本文第一單位四川大學(xué)國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心主任王云兵教授介紹到：“在這項(xiàng)研究中，我們開發(fā)了一種全新的泛癌癥診斷方法，并稱之為‘Multiplexed Nanomaterial-Assisted LDI for Cancer Identification (MNALCI，多重納米材料輔助LDI癌癥識別)’技術(shù)。在論文中，我們定制了兩種特殊形貌、結(jié)構(gòu)和性能的納米材料并應(yīng)用于高通量飛行時間質(zhì)譜，使其可以捕獲和分析小分子代謝物的信號，并有機(jī)結(jié)合人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)算法，在六種最常見癌癥(包括肺癌、肝癌、甲狀腺癌、腸癌、胃癌和胰腺癌)的診斷和分類上都有著非常巨大的潛力。”
圖1 | 兩種納米材料的表征與性能
該研究使用了兩種納米材料進(jìn)行LDI-MS檢測，以生成血清樣品中代謝物的特征指紋圖譜。第一種納米材料是SiO2-Au核殼結(jié)構(gòu)。金納米殼層(GNS)在LDI中的應(yīng)用性能優(yōu)于其它金納米結(jié)構(gòu)，這與金納米殼層粗糙的表面和強(qiáng)的表面等離子體效應(yīng)有關(guān)；第二種納米材料是由n型硅晶片經(jīng)Ag輔助的化學(xué)腐蝕制備而成的高密度的多孔硅納米線(SiNW)。多孔硅納米線以前用于LDI-MS的小分子分析，使疏水表面具有更高的LDI效率。
MNALCI技術(shù)在兩種納米材料輔助LDI的基礎(chǔ)上建立起來，并在以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院為牽頭的中國兩家醫(yī)院的大樣本人群中進(jìn)行了結(jié)合臨床的研究。
根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)，此研究納入了805例病理證實(shí)為惡性腫瘤的患者，以及203例的健康對照，同時建立了外部驗(yàn)證集群——納入該研究的六種癌癥均屬中國十大常見癌癥。
圖2 | MNALCI方法及其準(zhǔn)確率
在血清樣本中，兩種不同的納米結(jié)構(gòu)結(jié)合飛行時間質(zhì)譜檢測都產(chǎn)生了千級以上的信號峰，這其中的許多信號在癌癥組和對照組中僅有細(xì)微的變化，這就需要結(jié)合人工智能算法進(jìn)行篩選和區(qū)分。該研究采用SVM遞歸特征消除法，將變量按權(quán)重進(jìn)行排序，并設(shè)計(jì)了兩步SVM程序來建立 “代謝指紋圖譜”。
該算法首先將癌癥患者樣本與健康對照組區(qū)分，結(jié)合GNS和SiNW的融合模型在受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC)為0.994，優(yōu)于單獨(dú)使用GNS或SiNW輔助模型。在區(qū)分了癌癥患者和健康對照者之后，使用第二個SVM分類器對六種不同的癌癥進(jìn)一步分類。從混和矩陣中可以看出，在93%的特異性下，融合模型在各種癌癥分類中的整體準(zhǔn)確率為91%，在不同的癌癥類型和對照組中，以肝細(xì)胞肝癌和胰腺導(dǎo)管癌的準(zhǔn)確率為最高的98%，而非小細(xì)胞肺腺癌的個體準(zhǔn)確率為最低的83%。
圖3 | 癌癥和健康對照的指紋圖譜差異
除了癌癥的診斷和分類，MNALCI還為篩選潛在的小分子生物標(biāo)志物提供了重要的線索。通過對癌癥患者和健康對照組的訓(xùn)練之后，該研究進(jìn)一步分別選取了區(qū)分每種癌癥類型及其對照組的前10大權(quán)重的“物質(zhì)”及其對應(yīng)的P值；還在此基礎(chǔ)上得出了具有前30個特征的熱點(diǎn)圖，可以直觀地看到6種癌癥類型之間的差異以及與健康對照組間的差異。通過不同的m/z值集合表征的獨(dú)特代謝產(chǎn)物篩選出了每種癌癥患者的血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物差異。
癌癥的早期診斷迫切需要非侵入性篩查解決方案，由于代謝改變可直接參與轉(zhuǎn)化過程或支持使腫瘤生長的生物學(xué)過程，小分子代謝物可成為癌癥特異性信息的獨(dú)特來源。代謝組學(xué)臨床腫瘤研究應(yīng)用已經(jīng)成為一個迅速增長的領(lǐng)域。目前癌癥代謝組學(xué)在很大程度上運(yùn)用于靶向性研究，可以被檢測和識別的分子是有限的。相比之下，非靶向的LDI質(zhì)譜技術(shù)則具有及時分析、高通量、低樣本消耗等特點(diǎn)，是一種非常有前途的無創(chuàng)癌癥診斷解決方案。同時，定制化納米材料與高通量質(zhì)譜技術(shù)及人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合，使其可以捕獲和分析小分子代謝物的信號，在多種癌癥診斷和分類上都有著非常巨大的潛力。
MNALCI這一獨(dú)特的方法針對不同類型的癌癥，建立了一個僅需微量血清，成本更低、周期更短、通量更高的檢測方式，同時具備高靈敏度和高特異性的優(yōu)勢，為癌癥的臨床診斷提供了新的方向和可能。該MNALCI技術(shù)采用非靶向半定量質(zhì)譜衍生的生化特征進(jìn)行診斷，MNALCI不是依賴于單一的生物標(biāo)志物，在理論上可以利用其檢測到的所有信號。
該方法可以與基于其他生物標(biāo)志物的篩選策略相結(jié)合，多種液體活檢策略的結(jié)合可以提供額外的信息，進(jìn)一步提高其診斷癌癥和識別腫瘤組織來源的準(zhǔn)確性。該研究為低成本高效率以及高通量的泛癌篩查技術(shù)奠定了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。早期發(fā)現(xiàn)這些癌癥可以降低總體死亡率，從而大大減輕公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。隨著泛癌癥早篩技術(shù)的不斷突破，癌癥對于人類的致死威脅也在不斷降低，未來人們將不再“談癌色變”！
文章來源：動脈橙果局
