1月20日，MPP（藥品專利池組織）宣布了與27家仿制藥廠達成協(xié)議，對其開放專利，并供應給105個中低收入國家。
無獨有偶的是，早在2020年5月份，吉利德也和位于印度及巴基斯坦的仿制藥生產(chǎn)商簽署專利許可協(xié)議，擴大瑞德西韋在中低收入國家的供應。
放開專利，讓這些地區(qū)以一個生產(chǎn)成本的價格，去獲得最新的特效藥。這是這批有完備研發(fā)體系的MNC（跨國藥企）藥廠，一直以來會做的一件公益事業(yè)，也是一種品牌的塑造。
早在上個世紀80年代末的中國，事實上也曾經(jīng)作為“中低收入國家“，接受過外資大廠在醫(yī)藥產(chǎn)品上的饋贈：默沙東在1982年以一個象征性的價格，把基因工程乙肝疫苗送給了中國，一改彼時國內(nèi)乙肝泛濫的局面。
而這一次，MPP和前年瑞德西韋的開放生產(chǎn)授權(quán)地區(qū)中，都不包括中國。這背后是中國自己的制藥工業(yè)逐漸成型。
但是，新冠疫情沒有結(jié)束，新冠藥物的研發(fā)和生產(chǎn)布局都在如火如荼的進行中。無論是戰(zhàn)略儲備，還是未來放開之后的真實治療需求，中國都需要自己的新冠藥物，來和疫苗一起來保障。
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疫情反復，新冠口服藥的意義
談新冠口服藥之前，有一個沒辦法回避的問題，就是疫情的走向和國家的開放態(tài)度。
奧密克戎究竟意味著什么？我們離新冠疫情結(jié)束還有多遠？對這些問題，目前全球都趨于樂觀，不過也仍有許多未知的可能。
1月19日，《柳葉刀》網(wǎng)站發(fā)布華盛頓大學健康計量與評估研究所主任Christopher Murray的評論文章，題為《新冠病毒還將繼續(xù)，但大流行的結(jié)束不遠了》，傳遞著新冠危害減弱的信號。
在那前一天，世衛(wèi)組織突發(fā)衛(wèi)生事件規(guī)劃執(zhí)行主任Mike Ryan在達沃斯世界經(jīng)濟論壇的在線會議上也表達了同樣的意思：新冠引發(fā)的緊急狀態(tài)有望在今年終結(jié)。
Christopher Murray判斷的理由包括：奧密克戎感染者的無癥狀比率較高。他使用英國和南非的官方數(shù)據(jù)計算出，這個比率超過90%。他還分析，近期全球大部分國家都正遭遇奧密克戎感染高峰，新冠每日感染量增加了30多倍，但報告的病例只增加了6倍，也說明無癥狀及輕癥患者比例大為增加。
不過，情況也并非全部樂觀。
比如，他指出，雖然感染者病情嚴重程度下降，但大量感染者仍會給醫(yī)療系統(tǒng)帶來短期巨大壓力。同時，目前研究發(fā)現(xiàn)疫苗針對奧密克戎毒株的保護力明顯下降，而且未接種疫苗者、免疫力低下的人群仍是重癥高危群體。
這種狀態(tài)下，除了使用疫苗加強針，新冠小分子口服藥的作用正變得尤為重要。目前研究發(fā)現(xiàn)，奧密克戎對小分子口服藥并不會產(chǎn)生逃逸。
此外，他和世衛(wèi)組織都指出另一個可能的威脅：奧密克戎迅速傳播之下，很可能還會出現(xiàn)新的變異株，毒性未知。也就是說，新冠病毒徹底消失的可能性基本為零，人類終究要和它共存。
回到國內(nèi)，從昨天發(fā)布的《國務院關于印發(fā)“十四五”旅游業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知》，可以窺見頂層對未來幾年疫情防控的一些展望。
《通知》提出，在“十四五”期間，將分步有序促進入境旅游、穩(wěn)步發(fā)展出境旅游。其中提到：“及時研判國內(nèi)外新冠肺炎疫情防控形勢、國際環(huán)境發(fā)展變化，科學調(diào)整有關人員來華管理措施，在確保防疫安全的前提下，積極構(gòu)建健康、安全、有序的中外人員往來秩序?！?/span>
從這些描述可以看出，未來幾年，根據(jù)疫情具體形勢，中國的分布有序開放也正在規(guī)劃中。
“全球開放之時，應該是我們對病毒不再恐懼之際?！瓕τ谖磥?，中國開放也是必然的，只是我們由于當前疫情控制得最好，我們會更加謹慎而已，在這個時候是‘吾有以待之’。這個‘有’的含義是：應該有充足的藥品儲備，有很好的免疫屏障的建立，對于高危人群有非常好的保護；當病毒進來后，我們有非常好的疾控體系和醫(yī)療體系讓這個疾病可以迅速降級。”幾個月前，張文宏在一次公開演講中指出。
這個“有”，一方面是通過疫苗接種建立很好的免疫屏障，另一方面，是使用小分子口服藥、中和抗體來治療已感染者。
輝瑞的小分子口服藥，近期已被多個國家批準上市并被大量采購，目前在加拿大、韓國等國已開始分發(fā)。
近期，藥品專利池組織宣布，與全球27家制藥企業(yè)簽署協(xié)議，授權(quán)它們生產(chǎn)默沙東的小分子口服藥。復星、博瑞等5家中國企業(yè)獲得了授權(quán)。不過，這些藥物按協(xié)議只能供給105個中低收入國家，而中國并不在其中。
顯然，中國自己的新冠口服藥，需求越來越迫切了。
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一路狂奔的新冠口服藥競賽
就像疫苗一樣，新冠小分子藥的開發(fā)，雖然因為國內(nèi)疫情控制得當而慢了好幾拍，但在這一方面，國內(nèi)其實也已經(jīng)涌現(xiàn)了多家藥企，如君實生物、開拓藥業(yè)、真實生物、前沿生物、先聲藥業(yè)、廣生中霖、眾生睿創(chuàng)等。
新冠小分子藥物布局
其中進展最快的是君實生物的VV116，已經(jīng)在烏茲別克斯坦獲得EUA授權(quán)，有望于2022年下半年在國內(nèi)遞交新藥上市申請。此外，它正在準備該藥物的國際多中心II、III期臨床試驗。接下來就看在國內(nèi)臨床的狀態(tài)，由于張文宏參與該藥臨床研究，市場對其期望較高。
君實的這個藥，和去年的“神藥”瑞德西韋有些類似，是在其前體藥上做了一個氘代，據(jù)稱可以增加藥物的生物利用度。
而開拓藥業(yè)的普克魯胺，更多地被視作是一個“歪打正著”的新冠藥，與目前國內(nèi)布局的抗體藥和小分子藥品路徑不同，普克魯胺是一種雄激素受體（AR）拮抗劑和降解劑。
去年年末，開拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療新冠輕中癥患者的III期全球多中心臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示其中期分析未達到統(tǒng)計學顯著性。受此消息影響，當日開拓藥業(yè)盤中跌幅一度超80%，創(chuàng)上市以來最低股價。
臨床進展較快的還有真實生物的阿茲夫定，該藥是2021年7月獲批上市的首個雙靶點抗HIV-1藥物，目前正在中國、巴西、俄羅斯開展III期臨床試驗。有媒體報道，真實生物正在申請國內(nèi)III期臨床試驗揭盲，預計2月份公布臨床數(shù)據(jù)。
還有多家藥企布局3CL抑制劑（蛋白酶抑制劑），這也是輝瑞的新冠口服藥物Paxlovid的同個靶點。
3CL蛋白酶是新型冠狀病毒復制必需的關鍵蛋白酶，有人將其稱作新冠疫情的game changer。藥物機制是通過抑制新冠病毒的主要蛋白酶（Mpro即3CLpro）的活性，達到抑制病毒復制的效果。
前沿生物的FB2001就是其中之一，藥物機制與Paxlovid類似，不過它是注射劑。FB2001由前沿生物與中科院上海藥物研究所共同研發(fā)，去年4月獲得FDA的批準在美進行一期臨床試驗，目前仍處于臨床一期階段。
去年11月，先聲藥業(yè)也緊隨輝瑞新冠口服藥的步伐，與中科院上海藥研所一同開發(fā)針對新冠病毒關鍵蛋白酶3CL的候選藥物SIM0417，該藥物目前處于臨床前研究階段。
據(jù)透露，先聲這樣做，一是因為國內(nèi)目前還沒有太多相同Class的產(chǎn)品競爭；二是目前國內(nèi)患者不多，先聲要做的是全球臨床，因此更多還是想要進軍國際市場。
此外，國內(nèi)還有一家叫做眾生睿創(chuàng)的藥企，也在研發(fā)以3CL蛋白酶為靶點的廣譜抗新型冠狀病毒口服藥物項目，目前同樣處于臨床前研究階段。
最近又有兩家企業(yè)邁入了同一靶點的研發(fā)陣營中，它們分別是廣生堂和云頂新耀。去年12月，廣生堂宣布，其子公司廣生中霖與藥明康德合作開發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并稱已獲得相當藥效的預選臨床前候選化合物。
今年1月14日，云頂新耀獲得EDDC（新加坡的國家藥物開發(fā)平臺）研發(fā)的一組3CL蛋白酶抑制劑，該藥有望于今年下半年開啟臨床試驗。
另外，今年1月初，歌禮制藥還公布了自己的兩款口服抗新冠候選藥：一款靶點為聚合酶（RdRp），一款靶點則是蛋白酶（3CLpro）。該公司已提交多項化合物和用途的專利申請，并計劃分別于2022年上半年和下半年向中國、美國等國家提交臨床試驗申請。
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誰能抓住歷史的機遇？
當然，新冠藥物這場盛宴，中成藥也沒有錯過。
比如連花清瘟、金花清感、清肺排毒湯等。其中最近金花清感顆粒在巴基斯坦的臨床研究公布了結(jié)果，其官方消息稱，目前其已完成300個病例的研究，與對照組比較，金花清感顆粒有較明顯的治療作用。
不難看出，國內(nèi)多家企業(yè)后知后覺，布局時間較晚，幾乎都是在默沙東、輝瑞公布了新冠口服藥的臨床試驗結(jié)果后，快速跟進以求搭上“順風車”。
但之所以出現(xiàn)這樣的局面，和國內(nèi)疫情嚴格管控有關。在新冠疫苗普及的大背景下，不像海外動輒日增數(shù)十萬病例，國內(nèi)新冠病例多點狀零星出現(xiàn)，規(guī)模較少。這也讓新冠口服藥的市場一直處于低估狀態(tài)。
而隨著制藥巨頭們紛紛亮出成果，“疫苗+口服藥”的疫情防控邏輯愈發(fā)被接受，它們點燃了資本對新冠口服藥賽道的熱情。
一個明顯的變化是，除了臨時抱佛腳布局的藥企，此前陰差陽錯涉足了該領域的藥企，也逐漸走到了資本的聚光燈下，股價和市值水漲船高。
可以預見的是，新冠病毒將不斷突變下去，Omicron產(chǎn)生了32個S蛋白突變，未來突變株可能產(chǎn)生64個甚至更多的S蛋白突變，針對S蛋白突變的疫苗和單抗應用將受到限制，針對病毒酶結(jié)構(gòu)的小分子抗病毒藥，才更像是“人民的未來”。
疫苗和治療性藥物是國家儲備，加之進口新冠口服藥目前尚無進入國內(nèi)市場時間表，國內(nèi)肯定需要一款獨立研發(fā)生產(chǎn)的國產(chǎn)新冠口服藥，但與前年搶灘新冠疫苗研發(fā)的熱絡景象迥異，國內(nèi)藥企并未在疫情起初就對新冠口服藥領域大力投入。
直到1月13日，在張文宏宣布其正在為新冠口服藥做準備后，二級市場上像突然回過神來，新冠口服藥概念被熱捧起來，各藥企新冠口服藥物相關消息也在這幾天密集發(fā)放，精華制藥、拓新藥業(yè)、金城醫(yī)藥、海辰藥業(yè)等沾點邊的藥企都紛紛大漲。
不過，大部分最近股價一飛沖天的藥企多是生產(chǎn)新冠小分子藥中間體供應商。
比如精華制藥是國內(nèi)利托那韋中間體的生產(chǎn)供應商，利托那韋是輝瑞新冠口服特效藥的原料藥，海辰藥業(yè)、富祥藥業(yè)董秘也稱已具備生產(chǎn)SM2片段新冠治療藥物中間體研發(fā)生產(chǎn)能力。
雖然輝瑞和默沙東的新冠藥物沒有授權(quán)給中國地區(qū)低價生產(chǎn)，但是在一些公衛(wèi)專家看來，新冠口服藥這門生意仍然前途不明。
“國內(nèi)藥企動作還是偏慢，基礎研究能力相對薄弱，”一位業(yè)內(nèi)人士對深藍觀評價道，即使研發(fā)出新冠口服藥，也才是萬里長征第一步，考慮到國內(nèi)巨大市場需求，未來新冠口服藥領域的跨企業(yè)合作、對外授權(quán)和CXO可能性很大。
雖然動作慢了點，但對個體藥企來說，這也是難得的機遇。
此前新冠滅活疫苗的在國內(nèi)的研發(fā)上市，催化出兩家國內(nèi)藥企的百億盈利，從市場體量來看，新冠藥帶來的利潤只增不減，歷史機遇如果利用得宜，也能大大提升國內(nèi)企業(yè)整體小分子新冠口服藥乃至抗病毒藥物的研發(fā)平臺、臨床推進、人才積累和動員應急能力。
退一萬步講，即使新冠藥物真的不賺錢，但是通過這波熱點聚集起來的資金和關注度，對于整個醫(yī)藥行業(yè)，也算是一個不大不小的促進。
文章來源：深藍觀
