近期，關(guān)于罕見病的消息不絕于耳。
先是，渤健公司用于治療脊髓性肌萎縮癥的原價70萬元1針的天價藥諾西納生納等7種罕見病用藥被納入醫(yī)保；接著，被稱為“罕見病第一股”的北?？党?，卻在港交所上市首日跌破發(fā)行價，無一不引發(fā)市場熱議。
不難推測，在創(chuàng)新藥市場競爭加劇的大背景下，未來仍將有更多藥企選擇上市融資，也會有更多罕見病用藥被納入醫(yī)保。而隨著罕見病研發(fā)熱潮的到來，國內(nèi)不少玩家正在不斷入局，搶占這一藍海市場。
“罕見病第一股”北海康成
兩年半累計虧損14億
成立于2012年的北?？党?，一直專注于罕見病的研發(fā)。相較于目前主要以抗腫瘤、抗感染、代謝和消化等領(lǐng)域為主的創(chuàng)新藥市場，北海康成可謂屬于稀缺標(biāo)的。
北?？党稍诟劢凰鲜械陌l(fā)行價為12.18港元/股，但“天公不作美”，上市首日竟跌破發(fā)行價，讓包括藥明生物、RA Capital、Hudson Bay、Janus Capital等基石投資者累計虧損1.26億港元。
可實際上，從歷史融資情況看，資本并沒有因為北海康成只專注罕見病賽道就望而卻步，反而融資能力極強。據(jù)企查查顯示，自2013年獲得天使輪融資以來，北?？党衫塾嫬@得了10輪融資，投資機構(gòu)不乏啟明創(chuàng)投、藥明康德、泰格醫(yī)藥等明星企業(yè)。
▲北海康成歷年融資信息 來源：企查查
截至目前，經(jīng)過多輪融資和持續(xù)投入研發(fā)后，北海康成已經(jīng)擁有13個罕見病和罕見的腫瘤研發(fā)管線，包括3個已上市產(chǎn)品、4個處于臨床階段的候選藥物、1個處于IND準(zhǔn)備階段、2個處于臨床前階段，另外3個基因治療專案處于先導(dǎo)識別階段。
在罕見病領(lǐng)域，北?？党蓳碛衅叻N生物制劑及小分子產(chǎn)品及候選產(chǎn)品，用于治療亨特氏綜合癥(MPS II)及其他溶酶體貯積病(LSD)、補體介導(dǎo)紊亂、A型血友病、代謝紊亂，以及罕見膽汁淤積性肝病，包括Alagille綜合癥(ALGS)、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)及膽道閉鎖(BA)。
▲北?？党裳邪l(fā)管線 來源：招股書
不過，雖然北海康成已經(jīng)擁有3款上市產(chǎn)品，但都不是自主研發(fā)，而是授權(quán)品種。
具體來看，北海康成的首款罕見病商業(yè)化產(chǎn)品——Hunterase（海芮思）注射液是一種重組人酶替代療法(ERT)，引進自韓國GC制藥，用于治療粘多糖貯積癥II型(MPS II)或亨特綜合征，目前在美國和韓國被指定為孤兒藥，并在12個國家/地區(qū)銷售，于2020年9月在國內(nèi)獲批上市。
另外兩款是Nerlynx（奈拉替尼）和Caphosol（康普舒），分別引進自美國Puma、英國EUSA制藥，適應(yīng)癥分別為HER2陽性乳腺癌、口腔黏膜炎。
但這三款上市產(chǎn)品，還未能扭轉(zhuǎn)北海康成虧損的窘境。這或許也是股價表現(xiàn)不盡人意的重要因素之一。
據(jù)招股書顯示，2019年、2020年、2021年上半年，北海康成分別實現(xiàn)總營收146.9萬元、1203.2萬元、1219.2萬元。同期，分別錄得凈虧損為2.18億元、8.46億元、3.44億元，意味著過去兩年半累計虧損達到14.08億元。
綜合來看，持續(xù)虧損、商業(yè)化產(chǎn)品均為license in，是導(dǎo)致北?？党晒蓛r表現(xiàn)不盡人意的重要因素。同時，也與其所處的罕見病領(lǐng)域密切相關(guān)。
差異化的罕見病：藍海、市場潛力大
市場對罕見病的認識，遠沒有對抗腫瘤賽道來得深刻。
所謂罕見病，又稱“孤兒病”，顧名思義就是指那些發(fā)病率極低的疾病。例如，地中海貧血、白化病、甲型血友病、遺傳性耳聾，就屬于日常生活中比較常見的罕見病。
不同的國家對罕見病有不同的定義。如果根據(jù)WHO的定義，罕見病為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰的疾病，占人類全部疾病的10%。
目前醫(yī)學(xué)上已知的罕見病高達6000余種。2018年，我國《第一批罕見病目錄》共納入121種罕見病，遠低于美國和歐洲所認定者（均逾6000個）。
從患者人群看，根據(jù)北海康成招股書顯示，“估計僅第一批中國定義的121種罕見病已影響超過3百萬名患者，因此，通過采用美國或歐洲更廣泛定義的外推法，可恰當(dāng)?shù)睾侠砉烙嬛袊加幸环N或多種罕見病患者的總基數(shù)可能超過1億人?！?/span>
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，約80%的罕見病屬遺傳性，且四分之三的病例于兒童時期開始發(fā)病，五歲前的死亡率為30%。例如，在婚前醫(yī)學(xué)檢查、產(chǎn)前重點病種篩查中的地中海貧血，就屬于一種基因缺陷的遺傳性血液病。
基于此，能糾正或替換引起許多罕見病的功能失調(diào)的基因，而且能實現(xiàn)一次性治療的基因治療，具有根治疾病的潛力及適用于多種適應(yīng)癥，因此常用于罕見病。但是，由于其研發(fā)成本和研發(fā)失敗的風(fēng)險極高，導(dǎo)致治療價格成為“天價”。
對比來看，抗腫瘤藥物需求高且市場空間巨大，所以基于經(jīng)濟利益的考量，大部分藥企都選擇在大領(lǐng)域布局研發(fā)管線，只有極個別藥企會專注于罕見病領(lǐng)域。
此外，目前全球能治療眾多罕見病的藥物十分有限，我國的罕見病患者可選藥品更少，95%沒有治療方法。同時，國內(nèi)市場不僅罕見病藥品難以定高價，而且支付能力受限，使得罕見病市場較小。
在各種因素的制約下，我國的罕見病藥品大多依靠進口，被納入醫(yī)保的罕見病藥物也多為進口企業(yè)原研。
例如，2020年國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的8個罕見病藥物（均為進口藥），其中就包括北海康成向韓國GC制藥引進的Hunterase（海芮思）注射液。
▲2020年NMPA批準(zhǔn)的罕見病藥物
數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，東吳證券研究所
不過，罕見病市場之所以被稱為藍海市場，除了當(dāng)下創(chuàng)新藥市場競爭激烈、藥企急需打造差異化競爭優(yōu)勢以外，“以患者為中心”、“以臨床價值為導(dǎo)向”，解決臨床未滿足需求，始終是新藥研發(fā)的不變初心。
所謂“麻雀雖小，五臟俱全”，罕見病同樣如此。盡管市場較小，但也有著不錯的市場前景。
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球罕見病藥物市場的市場規(guī)模從2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，復(fù)合年增長率為11%。同時，預(yù)計中國罕見病藥物市場將急劇增長，由2020年的13億美元急速增至2030年的259億美元，復(fù)合年增長率為34.5%，而美國及世界其他地區(qū)的同期復(fù)合年增長率分別為10.5%及10%。
▲按地區(qū)劃分的全球罕見病藥物市場明細（2016年至2030年（預(yù)測））
資料來源：弗若斯特沙利文分析
另外，罕見病也有著極高的政策壁壘。這主要是由于多數(shù)罕見病患者需要長期服藥、終生服藥，且罕見病藥物較為昂貴，患者治療負擔(dān)較重。因此，采取積極主動的政策就顯得十分重要。
從國外的情況看，由于歐洲和美國都有著成熟的監(jiān)管架構(gòu)，因而刺激了罕見病市場的空前增長。
例如，美國自1983年頒布《孤兒藥法案》以來，已經(jīng)有700多種孤兒藥問世，這歸功于它給予了孤兒藥企業(yè)“自由定價權(quán)”和7年市場“壟斷保護期”，極大地提升了藥企的研發(fā)動力。
據(jù)統(tǒng)計，2013-2017年，歐洲藥品管理局、美國藥監(jiān)局分別審批了63種、197種罕見病藥。在2020年FDA批準(zhǔn)上市的53款創(chuàng)新藥中，就有31款具有孤兒藥資格認證，占比達58%。
國內(nèi)方面。自2015年以來國家出臺的一系列利好創(chuàng)新藥發(fā)展的政策，也沒有落下對罕見病藥物引進、研發(fā)和生產(chǎn)的鼓勵。
近年來，我國通過對予罕見病實施稅收優(yōu)惠、提升醫(yī)保覆蓋，不僅降低了患者的治療負擔(dān)，還很好地解決了國內(nèi)罕見病治療藥物缺乏的窘境，提升藥物的可及性。例如，2021年國家醫(yī)保目錄就納入了7種罕見病用藥。
▲2021年國家醫(yī)保目錄罕見病納入名單
資料來源：公司公告，民生證券研究院
綜合來看，隨著未來將有更多罕見病用藥納入醫(yī)保，藥企的研發(fā)熱情無疑能被極大激發(fā)。因此，相比于爭搶抗腫瘤藥物市場這塊巨大的“蛋糕”，罕見病市場也有其獨特的、差異化的競爭優(yōu)勢。
罕見病“拓荒者”
罕見病市場獨特的競爭優(yōu)勢，吸引著海內(nèi)外不少藥企爭相入局。
根據(jù)國盛證券研報顯示，截至2021年初，罕見病共有5608個正在研究的項目，同比增速為6.1%，在整體管線規(guī)模擴大的同時，孤兒藥的認證也略有增加。目前648種罕見病擁有在研藥物，孤兒藥與快速審查認證藥物數(shù)量也均有提高。
從商業(yè)化情況看，新基制藥（百時美施貴寶斥資740億美元收購）、羅氏、諾華、賽諾菲等跨國制藥巨頭都布局了罕見病賽道，并收獲了相當(dāng)可觀的回報。
根據(jù)EvaluatePharma發(fā)布的《2019年孤兒藥報告》顯示，2018年孤兒藥銷售額排名前三的公司分別是：新基制藥（126億美元）、羅氏（103億美元）和諾華（102億美元），并預(yù)測2024年這三家公司將共同創(chuàng)造近400億美元的收入，占孤兒藥市場總額的17%。
國內(nèi)方面。受創(chuàng)新藥市場競爭加劇的影響，罕見病賽道正逐漸成為兵家必爭之地，諸多“拓荒者”不斷涌現(xiàn)。
除了通過license out的授權(quán)海外商業(yè)化權(quán)益以外，尋求獲得美國FDA孤兒藥認定，也是打入國際市場的重要戰(zhàn)略。
這主要是由于新藥一旦獲得FDA孤兒藥身份，將享有稅收減免、免申請費、研發(fā)資助、加快審批以及上市后7年的市場獨占權(quán)，甚至還可能獲得一張寶貴的優(yōu)先審評券，無疑更有利于開辟海外市場、走向全球化。
根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2020年我國創(chuàng)新藥的國際認證出現(xiàn)井噴式增長，共有37款產(chǎn)品獲得FDA孤兒藥認定，涉及的藥企包括亞盛醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達生物、百濟神州、康寧杰瑞等。
被稱為“孤兒藥之王”的亞盛醫(yī)藥，截至目前共有4個在研新藥(HQP1351、APG-2575、APG-115、APG-1252)獲得12項FDA孤兒藥資格認證。
其中，原創(chuàng)一類新藥奧雷巴替尼片（HQP1351，商品名：耐立克?）已經(jīng)于2021年11月25日獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥，并采用經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細胞白血病(CML)慢性期(CP)或加速期(AP)的成年患者。
奧雷巴替尼片為口服第三代BCR-ABL抑制劑，是中國首個獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，也就是國產(chǎn)首個第三代“格列衛(wèi)”，填補了臨床空白。如果有看過《我不是藥神》這部電影，大家對印度抗癌神藥“格列衛(wèi)”應(yīng)該并不陌生。
根據(jù)2021年7月14日達成的合作及授權(quán)協(xié)議，亞盛醫(yī)藥將與信達生物共同負責(zé)耐立克?在中國市場的商業(yè)化推廣。此前，奧雷巴替尼片還獲得了歐盟孤兒藥資格認定，能在批準(zhǔn)上市后享有10年市場獨占權(quán)。
除此以外，卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、澤布替尼、信迪利單抗、丁苯酞、雙抗KN046等明星藥物，都獲得了美國FDA孤兒藥認證，海外市場前景同樣值得期待。
結(jié)語
總結(jié)來看，在國內(nèi)創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”、差異化競爭能力凸顯的背景下，未來勢必會有更多藥企搶占罕見病這一藍海市場，這也預(yù)示著國內(nèi)罕見病的研發(fā)即將迎來熱潮。
或許，基于罕見病賽道的差異化優(yōu)勢，相關(guān)創(chuàng)新藥企業(yè)的估值有望迎來重估。就看哪家企業(yè)能抓住這新一輪的歷史性發(fā)展機遇，最終勝出。
【參考資料】
文章來源：藥渡
