近日安斯泰來（Astellas Pharma）和Seagen聯(lián)合開發(fā)的ADC藥物PADCEV?（enfortumab vedotin）再傳好消息，已于12月17日獲得歐盟CHMP的積極評審意見，預(yù)期即將在歐洲獲批用于治療。這將是首個在歐洲獲批用于已接受鉑類和一種PD-(L)1抑制劑治療后的晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的藥物。
早在2019年12月，Padcev就獲得了美國FDA加速批準(zhǔn)用于先前已接受一種PD-(L)1抑制劑、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。2021年2月，安斯泰來與西雅圖遺傳學(xué)公司向美國FDA提交了2份補(bǔ)充生物制品許可申請，其中一份也是基于EV-301試驗的數(shù)據(jù)，旨在將Padcev由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)批準(zhǔn)。
此次CHMP的積極意見是基于該候選產(chǎn)品全球3期臨床試驗EV-301的數(shù)據(jù)，將Padcev與化療進(jìn)行療效比對，主要終點為總生存期。數(shù)據(jù)的中位隨訪時間為11.1個月。結(jié)果顯示，enfortumab vedotin組的總生存期長于對照組（12.88個月 vs. 8.97個月；死亡風(fēng)險比為0.70；P=0.001）。試驗組的無進(jìn)展生存期也長于化療組（5.55個月 vs. 3.71個月，P<0.001）。兩組治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率相似（試驗組為93.9%，對照組為91.8%）；兩組中3級或更高級別不良事件的發(fā)生率也相似（51.4% vs. 49.8%）。
未來可期的靶點Nectin-4
Nectin-4（基因名為PVRL4，脊髓灰質(zhì)炎病毒受體4）作為一種I型膜蛋白，只特異性表達(dá)于胚胎，胎盤以及腫瘤細(xì)胞中；尿路上皮癌細(xì)胞上高表達(dá)，部分乳腺癌、肺癌、胃癌、頭頸癌上高表達(dá)，通過激活P13K/Akt通路促進(jìn)腫瘤的增殖和遷移。基于靶點的分布特點，Seagen/安斯泰來選擇從晚期尿路上皮癌入手，穩(wěn)扎穩(wěn)打，從晚期后線逐步向前線推進(jìn)，并拓展到疾病的早期階段——MIBC與NMIBC。
但該靶點的空間不僅于此。Padcev目前共登記了21項臨床研究。除在尿路上皮癌領(lǐng)域廣泛布局以外，另有兩項值得關(guān)注的研究：2020年3月9日啟動的一項II期研究（NCT04225117），探索enfortumab vedotin在多種晚期實體瘤中的有效性和安全性，包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸癌、食管癌等；以及2021年11月2日啟動的ENCORE研究(NCT04754191)，探索enfortumab vedotin作為單一療法治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌?？梢韵胂笠坏┻m應(yīng)癥擴(kuò)展到尿路上皮癌以外的其他實體瘤，市場空間將倍數(shù)級增長。
就在3周前，歐洲生物制藥公司Emergence Therapeutics僅以單個早期項目完成8700萬歐元A輪融資的新聞受到廣泛關(guān)注。Emergence目前的管線中應(yīng)只有這唯一一款靶向Nectin-4的ADC藥物ETx-22。構(gòu)成ETx-22的三個部件，包括抗體、毒素、連接技術(shù)，均是由Emergence從3家機(jī)構(gòu)分頭引進(jìn)（license in），然后自己整合組裝了一款A(yù)DC產(chǎn)品，大家驚嘆其創(chuàng)新的研發(fā)模式同時，也應(yīng)注意到這也是僅基于一個概念性Netin4藥物——計劃2年后IND。該公司公告稱將推進(jìn)ETx-22的臨床概念驗證，初始開發(fā)用于膀胱和三陰性乳腺癌，以及中低Nectin-4表達(dá)水平的惡性腫瘤，包括卵巢，頭部和頸部和肺癌。
國內(nèi)首個Nectin-4初露光芒
放眼全球，Nectin-4這一賽道玩家很有限。獲得臨床準(zhǔn)入的項目全球僅有3個，國外除Padcev，還有Bycicle公司開發(fā)Nectin-4靶向雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素BT8009，目前處于臨床1/2期階段；國內(nèi)僅有一個邁威生物研發(fā)的Nectin-4 ADC項目9MW2821。Padcev被視為重磅炸彈藥物，而管線卻出現(xiàn)顯著斷層。試分析原因有二：一是ADC自帶門檻。ADC藥物由抗體、linker和毒素組成，單抗，linker，ADC需要分別開發(fā)，僅臨床前工作就是開發(fā)一個單抗藥物的近3倍。二是Nectin-4靶點初期的光芒隱蔽：尿路上皮癌中美各8萬年新發(fā)患者，而到晚期末線的療法受眾患者人群并不多。
邁威生物的9MW2821于2021年10月19日獲得臨床默示許可，即將開展I期研究。根據(jù)其招股說明書，9MW2821是基于ADC藥物開發(fā)平臺和自動化高通量雜交瘤抗體分子發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC新藥。9MW2821結(jié)構(gòu)均一、容易產(chǎn)業(yè)化，體外藥效活性、體內(nèi)代謝性質(zhì)、初步安全性等方面均顯示其良好的成藥性，在多種動物腫瘤模型中均具有良好的抗腫瘤效果，下一步的臨床試驗將會揭示其臨床價值。參照國際進(jìn)展，大膽猜測9MW2821作為本靶點的后來者，會選擇“兩條腿走路”的策略，同步推進(jìn)尿路上皮癌和其他實體瘤癌種。我們期待后續(xù)的進(jìn)展。
文章來源：醫(yī)藥魔方
