還有不到一周，2021年就將過去。這一年，我們共同見證了太多，很難用一句話將它們概括完全。因此我們將其分拆成了五個關(guān)鍵詞，從不同的維度來回顧醫(yī)藥行業(yè)的2021年。作為足以載入人類史冊的全球性大事件，新冠成為醫(yī)藥行業(yè)的年度關(guān)鍵詞，實在不是什么太新鮮的事。但隨著時間的推移，即便都是以新冠為主題，人們關(guān)注的焦點也在不斷發(fā)生著變化。起初，人們的注意力還在Delta變種上。自2020年末在印度被首次檢測出以來，Delta變種在2021年迅速席卷全球，成為最具統(tǒng)治力的新冠變種。今年早些時候，世界衛(wèi)生組織也指出它在傳播性、致病性或免疫逃逸能力方面強(qiáng)于野生型新冠病毒。可以想象，關(guān)于疫苗對于Delta變種的防護(hù)效力，牽動著很多人的心。今年5月，英國一項真實世界的數(shù)據(jù)首次顯示接種兩劑新冠疫苗能夠?qū)elta變種產(chǎn)生高度保護(hù)效力。而在8月，又是來自英國的一項十萬人大數(shù)據(jù)顯示，在完整接種疫苗的人群里，Delta變種感染率下降三分之二，而且更不容易將病毒傳染給其它人。這兩項關(guān)鍵數(shù)據(jù)的出爐，彰顯了疫苗在新冠防護(hù)上的重要意義，也暫時給人們服下了一顆定心丸。在感染新冠之外，人們也逐漸開始關(guān)注新冠帶來的相關(guān)后遺癥及不良反應(yīng)。4月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》探討了新冠疫苗接種后，血栓形成的潛在機(jī)理，強(qiáng)調(diào)我們應(yīng)該在接種疫苗時做好最完全的準(zhǔn)備。6月，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊的一篇長文，詳盡分析了被稱為“漫長新冠”的新冠系列后遺癥。當(dāng)運(yùn)動健將感染新冠后，連上下樓梯都成了問題，我們就知道，新冠康復(fù)后，很多人的噩夢才剛剛開始。終結(jié)新冠疫情將會是場漫長的持久戰(zhàn)。在讓所有人都恢復(fù)健康之前，科學(xué)家們還有很長的路要走。除此之外，新冠偶爾也帶來了一些意外的“好效果”。今年初，一名惡性淋巴瘤患者在感染新冠后，身上的腫瘤幾乎全部消失。人們猜測這是因為病毒感染激發(fā)了人體的免疫系統(tǒng)，陰差陽錯消滅了腫瘤。這個案例體現(xiàn)出我們對新冠感染后的免疫反應(yīng)還知之甚少，卻也指明背后的機(jī)理可能成為未來的癌癥治療新方向。
時間來到2021年10月，由默沙東/ Ridgeback Biotherapeutics研發(fā)的molnupiravir，以及輝瑞帶來的Paxlovid先后在朋友圈刷屏。人們相信這兩款口服抗新冠病毒療法有望成為抗擊新冠的重要武器，也讓人看到了終結(jié)新冠疫情的曙光——前者是一種核苷類似物，能在新冠病毒的基因密碼里引入錯誤信息，從而有效抑制新冠病毒的復(fù)制，控制病情；后者則由兩種主要成分組成，可阻斷新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破壞新冠病毒的后續(xù)RNA復(fù)制過程。11月，molnupiravir獲得英國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。上周，Paxlovid與molnupiravir也先后獲得美國FDA的緊急使用授權(quán)。由于可以在家口服使用，這兩款口服抗新冠療法為控制疫情提供了極大的便捷。然而今年11月末，新型Omicron變種的出現(xiàn)，則再給抗疫的前景增添了一些不確定因素。日前，《自然》雜志同日發(fā)表5篇關(guān)于新變種的論文，表明這種新冠變種有著增強(qiáng)的免疫逃逸能力，許多中和抗體對其也會失去效果。但從積極的角度看，從首次出現(xiàn)在人們的視野中僅過去了一個月，我們就對Omicron變種有了更詳盡的認(rèn)知，表明科學(xué)在抗擊疫情上的重要作用。我們相信，科學(xué)終將讓我們度過Omicron變種的寒潮，新冠病毒的冬天也終會被畫上句號。關(guān)鍵詞二：創(chuàng)新涌現(xiàn)今年，美國FDA一共批準(zhǔn)了49款新藥，總數(shù)雄踞近十年的前三位。而其中，也不乏極具里程碑意義，或是富有話題性的新藥。比如今年5月，首款KRAS抑制劑獲FDA加速批準(zhǔn)，橫空出世，治療非小細(xì)胞肺癌；而6月獲批的阿爾茨海默病療法Aduhelm，也在這半年多的時間里持續(xù)成為產(chǎn)業(yè)熱議的焦點。關(guān)于2021年美國FDA批準(zhǔn)的新藥，前幾天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊已做完整盤點，歡迎閱讀。▲2015年到2021年FDA批準(zhǔn)的新藥中，“first-in-class”的新藥數(shù)目與占比，點擊圖片可觀看大圖（數(shù)據(jù)來源：公開資料整理，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖）需要注意的是，能造?；颊叩目刹恢挥薪衲戢@批的新藥。一些在過去幾年獲批的創(chuàng)新療法依然可以通過擴(kuò)大適應(yīng)癥的方式，造福更多患者。比如今年2月，諾華公司的重磅心衰藥Entresto（沙庫巴曲/纈沙坦，中文商品名諾欣妥）獲美國FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展適用范圍，治療更多心衰患者；而百時美施貴寶公司的重磅PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）也獲批與化療聯(lián)用，成為FDA批準(zhǔn)的首款一線治療胃癌的免疫療法。在2021年FDA批準(zhǔn)的新藥里，癌癥新藥依舊是最熱門的領(lǐng)域。但反觀2021年最受歡迎的新聞，幾款造福大眾的療法也斬獲了不少關(guān)注。
第一類是JAK抑制劑。此類療法能調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能，因此之前也曾獲批治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。今年，幾款JAK抑制劑在斑禿的治療上取得了優(yōu)異的效果。作為全球發(fā)病率第二高的脫發(fā)癥狀，斑禿大約影響了全球1.47億人。從原理上看，斑禿是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)攻擊毛囊，導(dǎo)致頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。目前，F(xiàn)DA還沒有批準(zhǔn)斑禿的療法。▲此前一名嚴(yán)重斑禿患者在治療前和接受巴瑞替尼治療8個月后的表現(xiàn)（圖片來源：Olamiju et al., 2019. Treatment of severe alopecia areata with baricitinib. JAAD case reports, DOI:https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2019.07.005）另一類引起廣泛關(guān)注的是治療肥胖癥的療法。隨著人們生活水平的改善，肥胖癥的發(fā)病率不斷提高，也相應(yīng)提升糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、癌癥等的風(fēng)險。今年6月，美國FDA宣布，批準(zhǔn)諾和諾德公司開發(fā)的Wegovy（semaglutide，司美格魯肽）注射液與降低熱量攝入和增加鍛煉聯(lián)用，用于治療肥胖癥患者的體重。這也是自2014年以來，美國FDA批準(zhǔn)的首款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥。在此前進(jìn)行的多項臨床試驗中，它將患者的體重平均減輕15公斤以上。相應(yīng)的，一項關(guān)于減肥新藥的研究也得到了讀者們的喜愛。澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所的一支研究團(tuán)隊在《自然》子刊Nature Communications上發(fā)表研究，他們發(fā)現(xiàn)一種藥物能夠增加脂肪的熱量產(chǎn)生，達(dá)到安全減重的效果。在小鼠實驗中，動物體重增加的幅度可以降低40%。這些進(jìn)展也表明減肥領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)層出不窮，未來有望見證更多減肥新藥的誕生。最后一類療法則有望造福廣大老年群體。10月，美國FDA批準(zhǔn)艾伯維旗下艾爾建公司的Vuity上市，用于治療老花眼。新聞稿指出，這是FDA批準(zhǔn)的首款用于治療老花眼的眼藥水療法。Vuity是一款毛果蕓香堿的創(chuàng)新優(yōu)化眼科配方。它的主要作用機(jī)制是收縮瞳孔，從而增強(qiáng)景深，改善近視力和中距視力。同時保持瞳孔對不同光照情況下的正常反應(yīng)。它最快在滴入15分鐘后生效，療效可持續(xù)6個小時。根據(jù)聯(lián)合國的數(shù)據(jù)，到2050年，全世界每6個人里，就有一名65歲及以上的老年人。健康老齡化勢必是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來30年的主要發(fā)展方向，而治療老花眼的眼藥水無疑便是一個案例。2021年有收獲，也有逝去。今年，雜交水稻之父袁隆平院士、中國肝膽外科之父吳孟超院士等科學(xué)大家的去世，讓人無比痛惜。而在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，多名領(lǐng)袖的辭世也同樣令人扼腕。今年3月，阿斯利康腫瘤學(xué)研發(fā)執(zhí)行副總裁，著名腫瘤學(xué)家José Baselga博士因病英年早逝，享年61歲。而在8月，當(dāng)全球依舊處于新冠疫情之中，世界永遠(yuǎn)失去了一名公共衛(wèi)生領(lǐng)域的全球領(lǐng)袖。Frazier Healthcare Partners風(fēng)投合伙人、前葛蘭素史克與武田公司的研發(fā)掌門、原蓋茨基金會全球健康項目負(fù)責(zé)人山田忠孝（Tadataka “Tachi” Yamada）博士去世，享年76歲。12月，原Scripps研究所所長、知名化學(xué)家Richard Lerner教授也與世長辭，享年83歲。在科學(xué)領(lǐng)域，Lerner教授星光熠熠，成果斐然，在科學(xué)史上留下了多筆濃墨重彩。教育方面，他同樣做出了卓越貢獻(xiàn)，不僅將Scripps研究所塑造成為了全球著名的學(xué)府，更是將科學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界緊密相連，將圣地亞哥的科學(xué)群體凝聚成全球最具活力的生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心之一。數(shù)年前，藥明康德聯(lián)合全球多家頂級學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)，共同發(fā)起了一個叫做DELopen的平臺，向全球研究人員免費提供用于靶點篩選的DEL化合物庫，而Lerner教授正是這一項目科學(xué)顧問委員會的主席。▲2016年，Lerner教授在藥明康德圣地亞哥基地的剪彩儀式上致辭這些領(lǐng)袖雖然離開了我們，但他們的精神將與我們共存。相信醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的各位同仁也將繼承他們的遺志，將更多創(chuàng)新的好藥新藥帶給全球病患。2021年，多個前沿突破還是讓我們看到了可期的未來。今年7月，多篇論文同時上線，公開了兩款新興的人工智能模型，可輔助科學(xué)家們預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。而同月上線的一個蛋白3D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，包含了人工智能系統(tǒng)預(yù)測的約35萬個蛋白結(jié)構(gòu)，覆蓋包括人類以及20種生物學(xué)研究中常用模式生物（大腸桿菌、果蠅、斑馬魚、小鼠）。在人類蛋白質(zhì)組方面，AI對98.5%的人類蛋白的結(jié)構(gòu)做出了預(yù)測。有人指出，“這是自人類基因組圖譜發(fā)布以來最重要的數(shù)據(jù)庫之一” ！而就在幾天前，《科學(xué)》雜志也將今年的年度突破授予“人工智能準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)”，宣告著一個新時代的來臨。今年產(chǎn)業(yè)的另一個重磅新聞，是體內(nèi)CRISPR基因編輯公布的首個臨床試驗結(jié)果。由Intellia Therapeutics公司和再生元聯(lián)合帶來的在研CRISPR體內(nèi)基因組編輯療法NTLA-2001在1期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。這給CRISPR編輯開了一個好頭，也讓人看到基因療法時代即將掀起的嶄新浪潮。基因編輯之外，科學(xué)家們也同樣關(guān)注目前難治的一些神經(jīng)退行性疾病。麻省理工學(xué)院（MIT）的蔡立慧教授團(tuán)隊在2016年于頂尖科學(xué)雜志《自然》上發(fā)表論文，顯示在小鼠的阿爾茨海默病模型中，通過LED燈發(fā)出特殊頻率的閃光，能夠減少小鼠大腦中的淀粉樣蛋白沉積。今年，這一策略在人體試驗中首獲驗證。負(fù)責(zé)該試驗的Cognito Therapeutics指出：“如果這些結(jié)果能夠在大型的關(guān)鍵性臨床試驗中得到重復(fù)，將代表著阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的重大突破！”最后的進(jìn)展，則來自在新冠疫情中橫空出世的mRNA疫苗。事實上，在新冠之前，mRNA技術(shù)已默默發(fā)展了數(shù)十年。都說機(jī)會留給有準(zhǔn)備的人，新冠疫情的到來，也給了mRNA疫苗一個展現(xiàn)自己的機(jī)會。在新冠疫苗后，mRNA技術(shù)的未來有望應(yīng)用于癌癥等全新的領(lǐng)域。BioNTech公司首席執(zhí)行官U?ur ?ahin博士在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇訪談中表示，目前對mRNA技術(shù)的關(guān)注，就好像DNA克隆技術(shù)出現(xiàn)后，催生了上百家不同的公司。如今這些公司已經(jīng)不再只是專注于重組蛋白，而是為生物醫(yī)藥的發(fā)展起到了綜合性的重要作用。隨著RNA技術(shù)的不斷進(jìn)步，整個生物醫(yī)藥領(lǐng)域也將同樣從中獲益。5個關(guān)鍵詞，定義了醫(yī)藥行業(yè)的2021年。感謝讀者朋友們在今年的信任與陪伴。
文章來源：藥明康德
