信達生物股價大幅波動，創(chuàng)新藥出海邏輯生變的隱憂？

信達PD-1出海生變？

今年5月18日，信達生物發(fā)布公告稱，其PD-1產(chǎn)品信迪利單抗，向美國FDA提交的上市申請已獲受理。

其申請基于國內(nèi)開展的三期臨床ORIENT-11的試驗結(jié)果，也就是說，信達生物想用國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)申請美國上市。

彼時，市場都在期待，信迪利單抗能否成功闖關(guān)FDA，為國內(nèi)創(chuàng)新藥企出海趟出一條“捷徑”。

但prevision policy的一篇報道，讓事情發(fā)生了一些微妙的變化。

根據(jù)該報道，Pazduer博士在14號的生物制藥會議上說：“新藥獲批僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)，比如只靠中國的臨床數(shù)據(jù)，顯然是有問題的，這和美國在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳?！?/span>

具體來看，Pazduer博士提出了目前檢查點抑制劑的三個問題：

第一，批準(zhǔn)一個在單一、非美國國家進行臨床試驗的藥物，違背了美國一直追求的臨床試驗多樣性原則。

第二，市場上的PD-1/PD-L1藥物的過多。已經(jīng)有7種PD-1/PD-L1抗體，超過85種適應(yīng)癥獲批，還有35種正在開發(fā)中。

第三，美國存在“數(shù)據(jù)復(fù)核”這一更廣泛的道德問題，在中國人群中復(fù)制歐美臨床實驗結(jié)果可能存在的倫理問題。

為什么Pazduer博士的一番話能帶來如此大的震動？

因為他是FDA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）的主任。Pazdur 負責(zé)領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)和執(zhí)行綜合監(jiān)管方法的工作，并且他還是血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室 (OHOP) 的主任，而OHOP負責(zé)整合用于診斷、治療和預(yù)防癌癥的藥物和治療性生物制劑的審查。

總而言之，Pazduer博士在FDA擁有舉足輕重的地位。某種程度上，也代表了FDA的聲音。

當(dāng)然，此番言論并非針對信達生物。這并非Pazdur博士首次對于PD-1做出評論。12月15日，他曾在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文抨擊檢查點抑制劑開發(fā)狂熱，監(jiān)管應(yīng)該加以引導(dǎo)。

只是在整個港股生物醫(yī)藥板塊跌跌不休的當(dāng)下，任何消息都有可以擊潰市場情緒。

至于信達PD-1能否在美國率先獲批上市，一切還有待時間的檢驗。

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PD-(L)1審批收緊已是事實

PD-（L）1的日子都不好過。事實上，最近被FDA“say no”的PD-(L)1及適應(yīng)癥并不在少數(shù)。

就在兩個月前，Agenus宣布“自愿”撤回其PD-1單抗balstilimab用于化療后疾病進展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的上市申請。原因是，該適應(yīng)癥已經(jīng)有K藥先一步申請獲批，兩者療效類似而被FDA建議撤回。

在此之前，Incyte PD-1單抗肛管癌適應(yīng)癥上市申請，由于客觀緩解率較低被FDA拒絕。

不止Biotech，BigParma在PD-1適應(yīng)癥獲批方面遭拒的也不在少數(shù)，甚至藥王K藥、O藥也未能幸免。

7月份，O藥、K藥先后宣布自愿撤回，用于治療接受過鉑基化療或至少一種其他既往治療線后疾病進展的轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌適應(yīng)癥上市申請。更早前，O藥、K藥已經(jīng)通過藥物加速審批用于治療轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌，但由于近兩年試驗療效數(shù)據(jù)不佳，被FDA勸退。

此外，3月8日，羅氏則宣布自愿撤回PD-L1單抗T藥在美國用于先前鉑治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的適應(yīng)癥；

2月22日，阿斯利康在與FDA協(xié)商后，自愿撤回其PD-L1單抗度伐利尤單抗用于先前接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成年患者適應(yīng)癥。阿斯利康、羅氏與默沙東、百施美施寶貴的遭遇并無二致，都是先通過藥物加速審批，但由于療效不佳而被勸退。

FDA對PD-(L)1的藥物要求日趨嚴(yán)格，已經(jīng)是不用懷疑的事實。

FDA這么做也不難理解。因為不止國內(nèi)PD-1/PD-L1賽道內(nèi)卷，國外PD-1/PD-L1的競爭也在加劇。

目前，僅FDA批準(zhǔn)的PD-（L）1產(chǎn)品，便有7款。并且，入局者還在增加。而這種同質(zhì)化研究，不僅沒有降低藥價，反而造成了臨床資源的浪費。

日前，Pazduer博士在新英格蘭雜志發(fā)表的論文，也提到了類似的觀點——過度的開發(fā)，收效甚微。監(jiān)管應(yīng)該鼓勵大家去開發(fā)與PD-(L)1可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的創(chuàng)新藥，而不是做me too。

當(dāng)然，聲稱是me-better也可以，但應(yīng)直接將其藥物與已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物進行比較；不幸的是，沒有證據(jù)表明正在進行這種隨機試驗。

換句話說，如果不能證明自己的PD-1是me better，接下來的上市難度，或許會增加。

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創(chuàng)新藥出海有沒有“捷徑”？

一直以來，美國都是創(chuàng)新藥的“天堂”。

在自由定價法和專利法的加持下，創(chuàng)新藥在美國能實現(xiàn)價值最大化。

就拿PD-1來說，2021年國內(nèi)K藥年費為14萬兩年，而美國的價格為118萬元，美國藥價是國內(nèi)的近10倍。

而國產(chǎn)PD-1在國內(nèi)的價格則更便宜。以信迪利單抗為例，2021年其在國內(nèi)兩年的治療費用為3.98萬。并且，這還沒完，入局者還在不斷增多，PD-(L)1價格還有可能降到更低。

內(nèi)卷、價格戰(zhàn)之下，出海、尋找新的增長機會成為了國內(nèi)創(chuàng)新藥企的共識。但事實證明，這條路，沒有那么好走。

雖然早在2017年，中國便加入了ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會），從臨床試驗機構(gòu)認證改為備案制，優(yōu)化審查程序，以及接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)等政策都與ICH接軌。通過ICH可以使臨床數(shù)據(jù)全球通用，而且可以確保試驗數(shù)據(jù)安全可靠。

但在實際過程中，我們也能看出，F(xiàn)DA更傾向于患者多樣化的臨床試驗結(jié)果。

這也不難理解，不同國家的人種不同，可能會導(dǎo)致藥物的代謝、療效等出現(xiàn)差異。如果是孤兒藥或突破性療法，由于藥物稀缺療效可觀或許還有獲批機會。

但是，對于已經(jīng)有7款藥物上市的PD-(L)1來說，沒有全球多中心藥物臨床試驗數(shù)據(jù)做支撐，的確難以服人。

FDA也不僅僅針對PD-(L)1藥物，其他藥物似乎也是同等待遇。

12月1日，想走“捷徑”的萬春醫(yī)藥便遭到了FDA的勸退。遭拒的原因就包括，普那布林臨床Ⅲ期入組的美國患者人數(shù)較少。

在普那布林的入組患者中，僅有13%來自美國和澳大利亞，剩余87%均來自中國。FDA在拒絕批準(zhǔn)上市的回復(fù)函中表示，目前普那布林提供的僅一個Ⅲ期注冊臨床（PROTECTIVE-2）試驗結(jié)果不足以證明其治療獲益，需要額外開展一項Ⅲ期臨床試驗，以獲得充分證據(jù)來支持新藥獲批。

這也給其他尋求出海的藥企提了個醒，創(chuàng)新藥出海的邏輯，不會因為幾款藥物遇挫而消失，但FDA的態(tài)度也很明確了——你的藥物效果要好，臨床數(shù)據(jù)要全。

老話說得好，前事不忘后事之師。通過前人的經(jīng)歷我們也不難悟到，海外對于臨床實驗的設(shè)計、臨床數(shù)據(jù)的處理都有著自己的要求，要想成功上岸，入鄉(xiāng)隨俗是免不了的。

踏上出海這條路，就必須要迎著大海，經(jīng)歷波濤。在這場大冒險中，如何最大限度的降低風(fēng)險？這需要眾多國內(nèi)藥企去不斷的摸索。