醫(yī)保談判之后，被稱為“孤兒藥”的諾西那生鈉注射液一夜之間就火了。促使其“走紅”的原因有兩個，一個是高興，另一個是驚訝?！案吲d”是因為70萬一針的天價藥諾西那生鈉，在進入醫(yī)保體系之后終于有了一個“親民”的價格，這將給更多的人帶來生的希望。另一方面，諾西那生鈉等罕見病藥物的調(diào)入，意味著近年來多方呼吁的高值罕見病藥納入醫(yī)保實現(xiàn)了零的突破，這為未來更多罕見藥進入醫(yī)保體系釋放了積極的信號。“驚訝”則是因為這種藥的售價居然是70萬一針，這極大地顛覆了大家對于藥價的認知，不少網(wǎng)友甚至感嘆，“這打一針的錢比我一輩子掙的錢還多！”。更讓人感到窒息的是，諾西那生鈉需要終身用藥，第一年打6針，之后每4個月打1針，打就生效，不打就無效。這對于患者以及其家庭來說，真的很殘酷，一邊是天價般的醫(yī)藥費，一邊是可觸及的死亡，不平衡的偏差之間開始產(chǎn)生了一種特殊的情緒，那就是對于藥企的“敵視”，于是乎我們看到了諸如此類的熱評：“定價這么高，藥企到底要賺多少錢啊,能不能為患者考慮一下？”、“這么大的降價幅度都能接受，那證明藥企還是有利潤可賺，之前肯定賺了很多錢了吧！”、“藥物研發(fā)出來不就是給患者用的嗎，藥價定的這么高，誰用得起啊，藥企真是冒著良心賺錢。”
如何定義“孤兒藥”，官方給出了三個詞，分別是患病人群少、市場需求少和研發(fā)成本高，別小看了這三個詞，它幾乎道盡了“孤兒藥”研發(fā)的辛酸。眾所周知，新藥研發(fā)是一個重體力活，除了要有核心技術(shù)之外，還需要有足夠的時間和資本。根據(jù)目前的研究結(jié)果顯示，一款“First-in-class”新藥的研發(fā)成本（包含失敗研發(fā)管線的平均成本）大約在10億到20億美元之間。
而在研發(fā)時間上，則需要10到15年，主要會經(jīng)歷藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗、上市四個關鍵階段。其中，第三階段“臨床試驗”最為耗時，一般需要5到7年。這還是站在藥物研發(fā)成功的基礎上，如果失敗了，一切都將付諸東流。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)，新藥研發(fā)臨床I、II、III期的平均成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%，按照這個比例計算，從I期到上市，創(chuàng)新藥臨床研究的成功率不到10%。創(chuàng)新藥尚且如此，不受人待見的“孤兒藥”在研發(fā)上只會更加艱難。首先從技術(shù)上來講，“孤兒藥”的臨床研究和入組面臨著極大挑戰(zhàn)。患者數(shù)據(jù)是對疾病開展針對性研究的基礎，但“孤兒藥”卻在這方面顯得“捉襟見肘”。一方面，治療靶點的研究受制于孤兒病的發(fā)病機制研究不足、樣本數(shù)量不足，所以臨床研究的耗時很長，而且實驗的終點設置難度較大；另一方面，患病人群少也使得臨床實驗的招募和入組比較困難。這些“苛刻條件”幾乎在初期就磨滅了研發(fā)人員對于“孤兒藥”的熱情。一位醫(yī)學教授向動脈橙果局透露，“醫(yī)生根本不愿意參加孤兒藥相關的研究，因為一年可能也就碰到一兩個病人，臨床數(shù)據(jù)根本就支撐不起研究，花這個時間還不如去研究癌癥或者經(jīng)費更多的病種。”其次從投入上來講，漫長的時間和高額的成本足以逼退很多人?！肮聝核帯庇捎诨疾∪藬?shù)少、研究資料缺乏、受試者難以尋找、致病機理復雜等原因，整體成本比一般創(chuàng)新藥物研發(fā)要投入的更多。以電影《我不是藥神》中的白血病神藥格列衛(wèi)為例，諾華制藥整整花了41年，總投入14億美元才得以研發(fā)成功。最后從回報上來講，專利保護期使藥企在獲利上有了期限。對于藥企來說，研發(fā)一款孤兒藥先別想著賺錢，收回成本都很難。一方面是定價的問題，太低收不回成本，太高又找不到支付方，很容易出現(xiàn)爭議；另一方面是市場體量的問題，孤兒病患者數(shù)量有限，而且由于藥價昂貴，如果沒有一個好的支付體系，真正能支付的微乎其微。但最致命的還是專利保護期的問題。假如能鎖定現(xiàn)在甚至將來所有病人只使用該藥企研發(fā)的藥物，那么收回成本只是時間問題。但是，由于專利已經(jīng)公開，一旦過了保護期，其他制藥企業(yè)就可以免費分享這一成果，并能依靠更低的價格迅速占據(jù)市場份額。到那時候，原研藥企就沒有任何競爭力了，收益必然會出現(xiàn)“斷崖式”下跌。所以，從某種程度上來講，研發(fā)“孤兒藥”真的是一個吃力不討好的事情。一方面，藥企花了很大精力去做沒有人愿意做的事情，這本身就是一個挑戰(zhàn)；另一方面，藥企做成功之后還要去平衡市場，如果定價高了，會落得“黑心企業(yè)”的臭名，如果定價低了，在專利保護期內(nèi)又很難收回成本，最后只能賠本賺吆喝。
研發(fā)“孤兒藥”很難，所以更需要有人站出來。但在這一點上，我們應該持有一個理性的認識：藥企不是慈善機構(gòu)，他們需要盈利，因為只有這樣，他們才能維持企業(yè)的正常發(fā)展，才能投入更多的精力去創(chuàng)新，畢竟任何一款“孤兒藥”都不是從天上掉下來的，而是藥企用巨額的研發(fā)成本和研發(fā)時間換來的。所以，如何讓更多藥企“站”出來去研發(fā)“孤兒藥”是我們現(xiàn)階段需要解決的問題。近年來，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展以及整體研發(fā)環(huán)境的改善，全球越來越多地藥企開始投身于“孤兒藥”的研發(fā)。圖2 | FDA2010-2020年批準孤兒藥數(shù)量趨勢
這一點在美國FDA批準的新藥中得到了驗證。據(jù)統(tǒng)計，在2010年到2020年期間，F(xiàn)DA批準的“孤兒藥”數(shù)量呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的趨勢。2010年，F(xiàn)DA批準的孤兒藥數(shù)量僅有6個，而這一數(shù)值到2018年已達到了34個。在2020年，F(xiàn)DA批準的孤兒藥數(shù)量為31個，占全年獲批新藥總數(shù)的58.5%，比值達到了10年來的新高。除了數(shù)量的激增，研發(fā)成功率也在快速提升。根據(jù)最新發(fā)布的一份藥物臨床開發(fā)成功率報告顯示，在2011年到2020年，孤兒藥（不含腫瘤適應癥）從1期臨床到獲得美國FDA批準上市的平均成功率為17%，高于整體藥物的平均開發(fā)成功率7.9%。但這些快樂都是別人的，因為到目前為止，中國有關“孤兒藥”的研發(fā)成果幾乎是一片空白。這其中的原因很多也很復雜，比如技術(shù)上的問題、研發(fā)成本的問題、藥物審批的問題、專利保護的問題、市場定價的問題、藥物支付的問題等等，這些痛點在時間的演變中逐漸形成一種合力，在中國孤兒藥市場上打了一個“死結(jié)”。但這并不代表沒有解決方法，推動孤兒藥研發(fā)最有效的方式就是建立一套成熟有效的激勵政策。以美國為例。1983年之前，美國上市的孤兒藥只有38種，但從1983年《孤兒藥法案》頒布至今，已有500多種孤兒藥被新批準上市。《孤兒藥法案》的頒布為美國原本死氣沉沉的孤兒藥研發(fā)領域注入了全新的生機與活力。這個《孤兒藥法案》為何如此奏效呢？這主要歸功于法案所包含的四個主要經(jīng)濟激勵措施。一是孤兒藥一旦通過FDA認定，即可獲得7年的市場獨占權(quán)，在這7年里，F(xiàn)DA將不再批準針對相同適應癥的新藥上市，除非這款新藥被證明比先前的藥物更有效，在沒有競爭對手、處于壟斷地位的情況下，藥企就可以收獲相當可觀的經(jīng)濟回報，該獨占權(quán)被認為是最強有力的激勵手段。另外三個分別是給予孤兒藥特殊的稅費優(yōu)惠、向孤兒藥公司提供開發(fā)補助及研究基金和FDA為孤兒藥公司提供臨床試驗的咨詢與協(xié)助。這些措施在為藥企減輕研發(fā)成本的同時，也解決了藥企在研發(fā)之中所遇到的各種難題，這對于提高研發(fā)成功率有很大幫助。一名國內(nèi)藥企高管在采訪中告訴動脈網(wǎng)，“并非不是我們不愿意去研發(fā)孤兒藥，主要是它臨床試驗難度很大，投入的成本又很高，如果沒有資金和政策的支持，根本沒有企業(yè)有勇氣、有能力去做這樣的事情。”這完全能夠理解，畢竟藥企終歸是需要盈利的，即便是再有人文關懷，在巨大的經(jīng)濟壓力面前，也不可能完全“用愛發(fā)電”，只靠情懷必然是行不通的。換一個角度講，任何事物的正向發(fā)展都需要建立在一個平衡的體系，如果有一方重了或輕了，合作就很難再進行下去。因此，在孤兒藥的研發(fā)上，藥企不應該被片面地敵視，而是需要真正的激勵。
當前，我國孤兒藥長期依賴進口，但這并不是長久之計。一方面，在醫(yī)藥領域，沒有核心技術(shù)就等于沒有話語權(quán)，國內(nèi)“孤兒病”患者會非常被動；另一方面，我國“孤兒病”患者數(shù)量正在激增，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，我國目前“孤兒病”患者人數(shù)約為2000萬，其中50%為兒童，每年新增“孤兒病”病例超過20萬。所以我們需要在“孤兒藥”上實現(xiàn)“國產(chǎn)替代”。站在這一目標之上，一些積極的信號正在釋放。
首先在政策端，相關政府部門針對性地出臺了一系列“孤兒病”利好政策，包括優(yōu)化審評審批、臨床試驗數(shù)據(jù)和知識產(chǎn)權(quán)保護等，多項政策的落實在為國內(nèi)藥企掃清研發(fā)障礙的同時，也增強了國內(nèi)藥企加大對孤兒藥研發(fā)投入的信心。其次在支付端，“孤兒病”患者可以享受的保障方式開始趨向多元化，在剛剛結(jié)束的醫(yī)保談判中，共有7款“孤兒病”用藥進入醫(yī)保。特別值得一提的是，這是國內(nèi)首次高值“孤兒藥”納入醫(yī)保體系。除此之外，地方也在積極探索不同的“孤兒病”保障模式，諸如“惠蓉?！薄八霘q康”等在內(nèi)，多地陸續(xù)落地“惠民?！边@一普惠型商業(yè)補充醫(yī)療保險，覆蓋了部分“孤兒病”藥物，這在一定程度上為“孤兒病”群體提供了保障。最后在企業(yè)端，當前，市場上已誕生了像北?？党伞Z醫(yī)藥、北京科信必成等專注于孤兒病用藥的國有研發(fā)企業(yè)，其中國內(nèi)孤兒藥先行者北?？党?/strong>已于今年12月10日在港交所上市，這讓藥企甚至資本看到了孤兒藥研發(fā)在中國的成功路徑和市場前景。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，我國“孤兒藥”市場規(guī)模預計5到10年內(nèi)會突破100億美元，這無疑是一片巨大的藍海市場，但想要上岸，還需要這條創(chuàng)新生態(tài)鏈上的每一個參與方的努力。尤其是藥企，他們是創(chuàng)新的起源，需要肩負起更多的責任，但同時也應該得到與其付出相匹配的回報，這是一種雙贏的選擇。只有這樣，才能推動更多孤兒藥走向市場，才能讓更多的人有生的希望，才能真正實現(xiàn)“不放棄每一個小群體”。
文章來源：動脈橙果局
